I/II. fázisú infúziós gemcitabin és karboplatin kombinációs vizsgálata kemonaiv nem-kissejtes karcinómában

Tanulmányi célok:

1. összehasonlítani a karboplatin és az állandó sebességű gemcitabin infúzió válaszarányát a standard 30 perces infúzióban adott gemcitabin válaszarányával
2. összehasonlítani a toxicitási tapasztalatokat mindkét karban
3. A progresszióig eltelt idő és a teljes túlélés összehasonlítása mindkét vizsgálati karban

4. Az életminőség összehasonlítása mindkét vizsgálati karban az EORTC QLQ-C30 és QLQ-LC13 segítségével.

   Bevételi kritériumok

   • Szövettani vagy citológiailag igazolt NSCLC.
   • A IIIB szakasz nem alkalmas radikális sugárzásra (pl. citológiailag igazolt rosszindulatú folyadékgyülem) vagy IV. stádiumú betegség az AJCC kritériumai szerint (lásd az 1. mellékletet).
   • Karnofsky teljesítmény státusza 70% vagy magasabb (lásd a 2. mellékletet).
   • Legalább egy kétdimenziósan vagy egydimenziósan mérhető, nem központi idegrendszeri indikátoros elváltozás, amelyet radiológiai vizsgálat vagy fizikális vizsgálat határoz meg.
   • Nincs korábbi kemoterápia előrehaladott betegség esetén. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia, vagy sugárterápiával egyidejűleg adott kemoterápia nem áttétes betegség esetén megengedett, ha az utolsó adagot a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónappal adták.
   • Az elsődleges műtét és/vagy sugárkezelés után visszatérő betegségben szenvedő betegek jogosultak.
   • Korábban sugárkezelésben részesült betegeknél az indikátor lézió(k) nem lehetnek a korábbi sugárzónában. A sugárterápia utolsó adagjának legalább 3 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie. A kapott teljes sugárkezelés nem haladhatja meg a csontvelő 30%-át.
   • Szűrőlaboratóriumi kritériumok:

   WBC szám > 3500/mikro Neutrophil > 2000/mikro Vérlemezkeszám > 100 000/mikro Hemoglobin > 9 g/dl (transzfúzió megengedett)

   Szérum kreatinin < 133 mikromol/l, vagy kreatinin-clearance > 30 ml/perc, a Cockcroft-képlet alapján (lásd 5.1.1 pont)

   Bilirubin < 1,5x a normál felső határ ALT/AST < 2x a normál felső határ, ha májmetasztázisok hiányoznak < 5x a normál felső határ, ha májmetasztázisok vannak jelen

   • 18 éves és idősebb.
   • Várható élettartam > 3 hónap.
   • Írásbeli beleegyezés.

   4.2 Kizárási kritériumok

   A következő feltételek miatt a betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

   • Csak értékelhető betegségben szenvedő betegek.
   • Aktív, ellenőrizetlen fertőzés.
   • Terhes vagy szoptató nők.
   • Fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandók elkerülni a terhességet, a vizsgálat időtartama alatt.
   • Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a beteget a kezelésre.
   • Egyidejű rosszindulatú daganatok vagy korábbi, az NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, a méhnyak in situ karcinómáját vagy az A stádiumú, alacsony fokú prosztatarákot.
   • Központi idegrendszeri és/vagy leptomeningeális metasztázisban szenvedő betegek; kivéve, ha tünetmentes és nem részesül kortikoszteroid kezelésben.

   4.3 Felvételi és kizárási kritériumok I. fázisú betegeknél

   A kizárási feltételek megegyeznek a fentiekkel.

   A felvételi kritériumok megegyeznek a fentiekkel, kivéve a következő betegcsoportokat, amelyek megengedettek az I. fázisú vizsgálatban:

   • Csak értékelhető betegségben szenvedő betegek (mérhető elváltozások nélkül).
   • Betegek, akik egy (és csak egy) kemoterápiás vonalat kaptak előrehaladott NSCLC kezelésére, kivéve azokat a betegeket, akik korábban platinát és/vagy gemcitabint kaptak.
   • A korábbi sugármezőben indikátor elváltozásokkal rendelkező betegek.

   Az indikátor elváltozások mérhetősége

   • Mérhető: A lézió legalább egy dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhető, hagyományos technikákkal > 20 mm, vagy spirális CT-vizsgálattal > 10 mm.
   • Nem mérhető: Minden egyéb elváltozás, beleértve a kis léziókat (a leghosszabb átmérő <20 mm hagyományos technikákkal vagy < 10 mm spirális CT-vizsgálattal) és a valóban nem mérhető elváltozásokat. A valóban nem mérhető elváltozások közé tartoznak a következők: csontsérülések, leptomeningealis betegség, ascites, pleuralis/cutis/pulmonis, képalkotó technikákkal nem igazolt és nem követett hasi tömegek, valamint cisztás elváltozások.
   • Célléziók: Minden mérhető léziót szervenként legfeljebb 5 lézióig, és összesen 10, az összes érintett szervre jellemző léziót céllézióként kell azonosítani, és az alapvonalon fel kell jegyezni és meg kell mérni. A célléziókat méretük (leghosszabb átmérőjű elváltozás) és pontos mérésekre való alkalmasságuk alapján kell kiválasztani (akár képalkotó technikával, akár klinikailag). A rendszer az összes céllézió leghosszabb átmérőjének (LD) összegét számítja ki és jelenti az LD alapösszegként. Az LD kiindulási összegét használjuk referenciaként az objektív tumorválasz jellemzésére. Ha több mint 10 mérhető lézió van, a nem céllézióként kiválasztottakat a nem mérhető betegséggel együtt nem célléziónak tekintjük.
   • Nem célléziók: Minden nem mérhető elváltozás (vagy a betegség helye), valamint minden mérhető elváltozás a céllézióként felsorolt ​​10-en felül. Mérések nem szükségesek, de ezeket a léziókat a kiinduláskor fel kell jegyezni, és "van" vagy "hiányzó"-ként kell követni.
   • A kizárólag fizikális vizsgálaton alapuló daganatméréseket egy második orvosnak kell ellenőriznie.
   • A vizsgálat során ugyanazt a képalkotó diagnosztikai módszert kell alkalmazni a léziók értékeléséhez.

5. KEZELÉSI TERV

   5.1 I. fázisú tanulmány

   5.1.1 Karboplatin

   A karboplatin kezdő adagját rögzített dózisban adják be, a cél AUC 5 értékkel, 1 órán keresztül, az 1. napon a vizsgálat mindkét karjában. A karboplatint minden betegnek a gemcitabin előtt kell beadni. Az adagot 21 naponként megismétlik, és a Calvert képlet alapján számítják ki:

   A karboplatin dózisa (mg) = [számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) + 25] x 5

   A GFR kiszámítása a Cockroft-Gault képlet alapján történik:

   GFR (ml/perc) = (140 – életkor) x testtömeg (kg-ban) / 0,81 x szérum kreatinin (mikromol/l)

   Nők esetében a korrekciós tényező 0,85 (x számított GFR)

   5.1.2 Infúziós gemcitabin

   Az infúziós gemcitabint állandó, 10 mg/m2/perc sebességgel adják minden betegnek az 1. és 8. napon, a ciklust 21 naponta megismételjük. A dózisemelés az infúzió időtartamának növelésével érhető el. A gemcitabin teljes dózisát 500 ml normál sóoldatban kell feloldani, és egy perifériás vagy központi vénás vezetéken keresztül infundálni.

   5.2.1 Kezelési tanfolyamok

   A kezelés megkezdése előtt a jogosult betegeket véletlenszerűen besorolják arra, hogy gemcitabint kapjanak vagy standard rövid 30 perces infúzióban, vagy állandó sebességű, elnyújtott infúzióban az I. fázisú vizsgálatban meghatározott időtartam alatt. Mindkét kar minden betege kap karboplatint 5 AUC dózisban 1 órán keresztül.

   Szabványos kar

   A karboplatin AUC 5 1 óra alatt, 1. nap, majd 1000 mg/m2 gemcitabin 30 percen keresztül, 1. és 8. nap A ciklus 21 naponként megismétlődik

   Tanulmányozó kar

   A karboplatin AUC 5 1 óra alatt, 1. nap, majd gemcitabin 10 mg/m2/perc MTD-n, 1. és 8. nap. A ciklus 21 naponta megismétlődik

   Támogató kezelés

   • Minden betegnek előgyógyszert kell kapnia az émelygés és hányás megelőzésére a helyi szabályok szerint.
   • Profilaktikus növekedési faktorok nem megengedettek.
   • Növekedési faktor csak mentési környezetben engedélyezett, pl. elhúzódó 4-es fokozatú neutropenia több mint 7 napig, vagy lázas neutropenia esetén.

   5.2.2 Adagolás a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban

   A következő kezelési ciklus az ütemterv szerint kezdődik

   • Nincs bizonyíték a tumor progressziójára

   • Neutrophilek ~ 2 x 109/L
   • Vérlemezkék ~ 100 000 x 109/l
   • 2. fokozatú vagy magasabb nem-hematológiai toxicitás hiánya

   5.2.3 Dózismódosítások

   5.2.3.1 Általános szabályok

   • A betegen belüli dózisemelés nem megengedett.
   • Azok a betegek, akiknek dóziscsökkentésre van szükségük, a vizsgálat hátralévő részében nem jogosultak dózisemelésre.
   • A kezelést akár a 35. napig is el lehet halasztani, hogy a betegnek elegendő ideje legyen a kezeléssel összefüggő toxicitásból való felépüléshez. Minden olyan beteget, aki a 35. napig nem tud továbblépni a következő ciklusba, leállítják a vizsgálatból.

   5.2.3.2 Dózismódosítások a hematológiai toxicitás alapján

   Korrekció a 8. napi szám alapján Vérlemezkék (x 109/l) ANC (x 109/l) Hatás > 75 és > 1,0 Folytassa a 8. napi adaggal > 75 és 0,5 - 1,0 Folytassa a csökkentett dózissal 50 - 75 és ~ 0,5 Folytassa a csökkentett adaggal adag < 50 és/vagy < 0,5 Az adag elhagyása Ha a 8. napi adagot csökkentik, a következő ciklusban ugyanazt a csökkentett adagot kell alkalmazni.

   Ha a 8. napi adagot kihagyjuk, a ciklus befejeződik, és a következő ciklus a 22. napon lesz ütemezve, dóziscsökkentéssel.

   Dózismódosítás a legalacsonyabb érték alapján Trombocita (x 109/l) ANC (x 109/l) Hatás ~ 25 vérzés nélkül és ~ 0,5 vagy < 0,5 < 7 napig Nem változik < 25 vagy < 50 vérzéssel és/vagy < 0,5 > 7 napig Dóziscsökkentés (lásd alább) Bármilyen és < 0,5 és láz Dóziscsökkentés A fentiek bármelyikének megismétlődése 2 dóziscsökkentés után A vizsgálaton kívül

   Kiigazítás a 22. napon alapuló vérlemezkék (x 109/l) ANC (x 109/l) Akció

   ~ 100 és > 2,0 Folytassa a következő ciklussal < 100 és/vagy < 2,0 Késleltetés 1 hét Maximális késleltetés 2 hét (a következő ciklusnak a 35. napon kell kezdődnie, hogy a vizsgálatban maradjon)

   Dóziscsökkentési séma Első csökkentés Második csökkentés Harmadik csökkentés Carboplatin AUC 4,5 AUC 4,0 Off vizsgálat Gemcitabine (standard kar) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) Infúziós vizsgálaton kívül Gemcitabine a II. fázis időtartamának 75%-a Az előző infúziós időtartam 50%-a Off vizsgálat

   5.2.3.3 Dózismódosítások nem hematológiai toxicitás miatt

   Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú nem-hematológiai toxicitás, kivéve az émelygést és hányást, valamint a fáradtságot és a reverzibilis transzaminitist, a beteget kivonja a vizsgálatból.

   A nem hematológiai toxicitásnak kisebbnek kell lennie, mint 2. fokozat, mielőtt továbblépne a következő ciklusra. Ha magasabbak, mint a 2. fokozat, a kezelést 1 héttel késik. A kezelés legfeljebb 2 héttel elhalasztható.

   5.2.4 A kezelés időtartama

   A reagáló betegek legfeljebb hat ciklus kemoterápiát kapnak.

   A kezelés befejezése vagy megszakítása után a betegek továbbra is részesülhetnek további kezelésben, kezelőorvosuk döntése alapján.

   Szűrőértékelések

   A következő szűrővizsgálatokat kell elvégezni az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül:

   • A daganat státuszának teljes körű stádium-meghatározása és dokumentálása - kiindulási mellkasröntgen, mellkas-, has-, agy- és csontvizsgálat, ha klinikailag indokolt.

   A következő szűrési értékeléseket és vizsgálatokat kell elvégezni a terápia első adagját követő 14 napon belül, és ezek a következőket tartalmazzák:

   • Beleegyezés

   • Teljes kórtörténet, tartalmazza a tünetek részleteit, a korábbi kezeléseket, a maradék toxicitást, az egyidejű egészségügyi állapotokat és a gyógyszereket

   • Fizikális vizsgálatok, beleértve az összes tapintható elváltozás, életjelek, testtömeg és magasság, valamint a KPS dokumentálását.

   • Az indikátor lézió(k) dokumentációja, amely tartalmazza az értékelés dátumát, a sérülés helyének leírását, a méreteket és a léziót követő diagnosztikai vizsgálat típusát. Ugyanazt a diagnosztikai módszert kell alkalmazni a vizsgálat során az elváltozás értékeléséhez.

   A következő vizsgálatokat a terápia első adagját követő 7 napon belül el kell végezni, és ezek a következőket tartalmazzák:

   • Teljes vérkép
   • Szérum elektrolitok és májenzimek, összes kalcium és magnézium
   • Szérum terhességi teszt, ha van
   • Vizeletmérő pálca - ha a mérőpálca fehérje vagy vér pozitív, teljes mikroszkópos vizsgálat szükséges

   8.3 Értékelés a kezelés során

   Minden ciklus 1. napja előtt

   • Anamnézis és fizikális vizsgálat

   • Mérje fel és jegyezze fel az előző tanfolyam toxicitását. Rendelje hozzá a megfelelő toxicitási fokozatokat (lásd a 4. függeléket).

   • Jegyezze fel az utolsó ciklus óta szedett összes gyógyszert.

   • Súlymérés a testfelület és a kreatinin-clearance újraszámításához

   • A betegség tüneteinek felmérése (A QoL kérdőívet a páciensnek kell kiadnia és kitöltenie, mielőtt a vizsgáló értékelné).

   • A teljesítmény állapotának értékelése
   • Teljes vérkép, elektrolitok és májenzimek (ha a 15. napi szint kóros).
   • Vizeletmérő pálca analízis, ha a kiindulási eredmény kóros
   • Minden kezelési ciklus előtt klinikai tumormérést kell végezni
   • Minden 2 kezelési ciklus után radiográfiás tumorméréseket kell végezni.
   • Szükség esetén módosítsa a következő ciklus adagját (lásd 5.2.3 pont).

   8. nap értékelése

   • Teljes vérkép

   15. nap értékelése

   • Teljes vérkép, elektrolitok és májenzimek

   8.4 A válasz értékelése

   A betegek válaszreakciója 2 terápiaciklus után értékelhető. A tumor klinikai mérését minden kezelési ciklus előtt el kell végezni. Minden 2 kezelési ciklus után radiográfiás tumorméréseket kell végezni.

   Ha egy beteg első alkalommal felel meg a CR, PR vagy SD válaszkritériumainak (lásd a 7. pontot), akkor 4 vagy több héttel később újabb klinikai és radiográfiai tumorértékelést kell végezni annak dokumentálására, hogy a válasz legalább 4 hétig tartott.

   A klinikai tumorértékelés minden ciklus után és a radiográfiás tumorválasz minden 2 ciklus után folytatódik a kezelés befejezéséig vagy a beteg visszavonásáig.

   8.5 A kezelés utáni nyomon követés

   A reagáló betegeket a kemoterápia befejezése után kéthavonta felülvizsgálják. A tumor klinikai értékelését 2 havonta kell elvégezni. A tumor röntgenvizsgálatát 4 havonta végezzük. Ezek mindaddig folytatódnak, amíg a betegség progresszióját nem dokumentálják.

   Azokat a betegeket, akiknél soha nem reagáltak, és azokat a betegeket, akiknél a betegség előrehaladott a korábban dokumentált válasz után, 3 havonta követik a túlélési adatokat.

9. A KEZELÉS BEFEJEZÉSE ÉS VISSZAVONÁSA

A beteg akkor tekinthető befejezettnek, ha:

• A páciens 6 terápiás ciklust végzett.
• A betegnek megerősített CR-je vagy PR-je van, és legalább 4 terápiás ciklust kapott, és a vizsgáló úgy érzi, hogy további terápia nem szükséges.
• A beteg állapotának SD-je legalább 8 hétig megmaradt a kezelés alatt, és legalább 2 kezelési ciklust kapott.
• A betegnek PD-je van legalább egy teljes kezelési kúra befejezése után.
• A pácienst elfogadhatatlan toxicitás miatt eltávolítják a vizsgálatból.

A betegek a következő okok miatt vonhatók ki a kezelésből:

• Nemkívánatos tapasztalatok, beleértve az egyidejű betegségeket vagy az elfogadhatatlan toxicitást.
• Ha a kezelőorvos úgy gondolja, hogy a terápia megváltoztatása a beteg érdekeit szolgálná.
• Protokoll megsértése (beleértve a be nem tartást is).
• A beteg kérésére, a fentiektől eltérő okból történő visszavonása.
• Elveszett a nyomon követés miatt.

Minden beteget nyomon követnek a betegség állapota és a túlélés szempontjából a haláláig. 10. ÉLETMINŐSÉG (QoL) ÉRTÉKELÉSE

Elengedhetetlen elmagyarázni a páciensnek, hogy a QoL értékelés fontos része a vizsgálatnak, és minden szakaszra meg kell válaszolni, még akkor is, ha a beteg úgy érzi, hogy nem releváns. Hangsúlyozni kell, hogy ezen űrlapok kitöltésével az orvosok többet megtudhatnak a kezelésnek a betegek közérzetére gyakorolt ​​hatásairól.

Ki kell jelölni egy megnevezett kapcsolattartó személyt, aki nem a vizsgálat során a pácienst irányítja, és vállalja a felelősséget a kitöltött EORTC QLQ-C30 és QLQ-LC13 kérdőívek beadásáért, összegyűjtéséért és ellenőrzéséért. A kérdőívet a klinikussal való konzultáció előtt kell kitölteni, az EORTC életminőség-értékelési irányelveinek megfelelően. Ellenőrizni kell, hogy minden kérdésre válaszoltak-e; ha szükséges, azonnal menjen vissza a beteghez, és kérje meg, hogy töltse ki a hiányzó tételeket. Ha adminisztratív mulasztás miatt elmarad az értékelés, telefonon vagy levélben kell felvenni a kapcsolatot a beteggel, és meg kell állapodni a kérdőív kitöltésével kapcsolatban a tervezett felmérést követő egy héten belül.

A kérdőívet a beteg akkor töltheti ki, ha a kérdőív nyelvét olvasni és megérteni tudja. Ellenkező esetben az életminőség beadására megnevezett személy a kérdéseket írásban, a beteg által értett nyelven olvassa fel, és válaszának sérelme nélkül rögzítse minden kérdésre adott választ. A kézbesítés módját a kérdőívben fel kell tüntetni.

11. RANDOMISÁCIÓS ELJÁRÁS

A vizsgálatban résztvevőket véletlenszerűen beosztják arra, hogy vagy gemcitabint kapjanak hagyományos 30 perces infúzióban, vagy elhúzódó infúzióban, mindkettőt karboplatinnal kombinálva.

11.1 Rétegezés

A rétegzett randomizálást a minimalizálási módszerrel hajtják végre a következő tényezők alapján:

(i) Központ (Nemzeti Egyetemi Kórház, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH Nemzetközi Orvosi Központ) (ii) Karnofsky-teljesítmény státusz (90–100% vs 70–80%); iii) A betegség stádiuma (IIIB vs IV)

11.2 Regisztráció

A betegeket a szingapúri Nemzeti Orvosi Kutatási Tanács (NMRC) Klinikai Vizsgálatok és Epidemiológiai Kutatóegység (CTERU) (+65 220-1292) telefonhívásával hívják be a vizsgálatba hétfőtől péntekig 08.30 és 17.30 között, valamint 08.30-ig. Szombaton 12.30 (szingapúri idő szerint), vagy faxon (+65 220-1485), jelezve, hogy a pácienst be kell vonni a CTRG L08 vagy SQLU02 vizsgálatba.

A véletlenszerű besorolás előtt tájékozott írásos beleegyezést kell szerezni a vizsgálatba való belépéshez. Minden alkalmassági feltételt és beleegyezési űrlapot ellenőriznek, és a kezelés kijelölése előtt megadott rétegződési tényezőket. A pácienst randomizálják a hosszú infúziós gemcitabin (L) vagy a 30 perces rövid infúziós gemcitabin (S) csoportba, és kijelölik a vizsgálati számot. A tervezés magában foglalja a betegek egyenlő elosztását a két kezelés között. A megerősítő faxot elküldjük a nyomozónak.

12. STATISZTIKAI SZEMPONTOK

A mintanagyság kiszámítása a statisztikai szelekcióelméleti kritérium alapján történik, amint azt Simon és munkatársai (62) és Gibbons és munkatársai (63) részletezik. Feltételezve a legjobb kezelés helyes kiválasztásának 90%-os valószínűségét, és 40%-os kiindulási válaszarányt várva, akkor ahhoz, hogy a legjobb kezelés 15%-os fölényét kimutathassuk a másikkal szemben, kezelési karonként 37 beteg vizsgálatára lenne szükség. A teljes felhalmozási cél így 74 beteg lenne.

13. STATISZTIKAI ELEMZÉSEK

Az összes vizsgálati végpont statisztikai elemzése a kezelési szándék alapján történik. Abban az esetben, ha a betegeket nem követik nyomon, a megfigyelésük időtartama alatt továbbra is bevonják az elemzésbe. A statisztikai szelekciós elméletet alkalmazó, randomizált II. fázisú tervezés eredményeinek eredendő összehasonlíthatósága biztosítja, hogy a két kezelés megbízhatóan rangsorolható, ha nagy különbségeket kapunk.

A legjobb választ fogják használni az objektív tumorválasz elemzéséhez. Nemkívánatos esemény esetén, amikor egy betegnél több azonos jellegű esemény fordult elő, csak a maximális fokozatot dokumentálják az elemzéshez. A kezelési csoportok közötti tumorválasz arányát és toxicitását az arányok becslése alapján leíró módon összehasonlítjuk.

A reagáló betegeknél a válasz időtartamát és a válaszadás idejét megfelelő leíró statisztikák segítségével értékelik. A progressziómentes és a teljes túlélés értékelése Kaplan-Meier technikával történik 1 éves követés után. Progressziómentes túlélés esetén azokat a betegeket, akiknek a betegsége nem haladt előre, cenzúrázni kell az utolsó ismert időpontban. Hasonlóképpen, az általános túlélés elemzése cenzúrázza azokat a betegeket, akik elvesztették a nyomon követést, vagy akik életben maradtak az utolsó ismert időpontban.

Minden egyes QoL dimenzió esetében a pontszámok időbeli változásait összehasonlítják a kezelési karok között megfelelő grafikus ábrázolás vagy leíró statisztikák segítségével.

Ebben a randomizált II. fázisú vizsgálatban nem terveznek időközi elemzést.

14. ETIKAI SZEMPONTOK

14.1 IRB/Etikai bizottság

A vizsgálat megkezdése előtt a protokollt felülvizsgálatra és jóváhagyásra benyújtják a kórháznak és az Egészségügyi Minisztérium kutatási és etikai bizottságának vagy ezzel egyenértékű csoportnak. A protokoll jóváhagyását és tájékozott beleegyezését kell beszerezni.

14.2 Betegtájékoztató

A felelős orvos tájékoztatja a pácienst a vizsgált kezelés hátteréről és aktuális ismereteiről, különös tekintettel az ismert aktivitásra és toxicitásra. A beteget tájékoztatni fogják ennek a kezelésnek a vizsgálati jellegéről, és különösen a vizsgálatba bevont randomizációs folyamatról. A beteget az általa választott orvosok tájékoztatják arról, hogy jogában áll bármikor, bármilyen szankció nélkül kilépni a vizsgálatból, tekintettel az intézetben történő ellátás folytatására. A felhalmozás előtt minden beteg írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozatot ír alá.

14.3 Tájékozott hozzájárulás

A tájékoztatáson alapuló beleegyezésnek meg kell felelnie a Helsinki Nyilatkozat legutóbbi felülvizsgálatának követelményeinek és minden vonatkozó szabályozásnak és iránymutatásnak, például a Helyes Klinikai Gyakorlatnak (Szingapúr).

A vizsgálatot minden leendő jelöltnek teljes körűen elmagyarázzák, és az alanynak beleegyezését kell adnia a hozzájárulási űrlap aláírásával és keltezésével.

A protokollhoz szükséges eljárások elvégzése előtt be kell szerezni a beleegyezést, beleértve a normál betegellátás részét képező eljárásokat is.

Plazma dFdC és dFdU szintek

Tíz milliliter vért vesznek 0 órával (alapvonal), 10 perccel, 30 perccel, 10 perccel az infúzió vége előtt és 30 perccel, 1 órával, 2 órával az infúzió befejezése után. A vért 10 ml-es (zöld tetejű) csövekbe veszik, amelyek heparint és 5 mikromol tetrahidrouridint tartalmaznak. A csöveket ezután 3300 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk 15 percig, majd a felülúszó plazmát sima csövekbe (piros tetejű) visszük át azonnali tárolás céljából -80 oC-on. A mintákon fel kell tüntetni a páciens nevét, azonosító számát, dátumát, a mintavétel pontos idejét és a protokoll számát. A plazmamintákat egy farmakokinetikai forma kíséri a Szingapúri Nemzeti Egyetem Farmakológiai Tanszékének Farmakológiai laboratóriumába, Prof Lee How Sung c/o-ja.

A plazma DFdC és dFdU szintjét fordított fázisú HPLC-vel mérik, Grunewald (22) leírása szerint. Röviden, 20-50 mikroliter plazmát injektálunk egy C18 mBondapak analitikai oszlopra (Waters Associates, Inc.). A komponenseket egy 30 perces lineáris gradiensből álló mozgófázis választja el, 100%-os A-oldattal (0,5 M ammónium-acetát, pH = 6,8) és 60%-os B-oldattal (50% metanol ionmentesített vízben) végződik. Az áramlási sebesség 1,5 ml/perc. A detektálási hullámhossz 275 nm dFdC és 262 nm dFdU esetén.

16.2 Intracelluláris dFdCTP szintek

Vérmintákat veszünk az intracelluláris dFdCTP vizsgálatához. Betegenként csak 3 mintát vizsgálnak meg dFdCTP-re, amelyeket 10 perccel a gemcitabin infúzió megkezdése után és 10 perccel a vége előtt, valamint egy az infúzió közepén vettek.

A plazmát először 20 percig 3300 fordulat/perc sebességgel végzett centrifugálással választják el a vértől. A mononukleáris sejteket ezután Ficoll-Hypaque sűrűséggradiens centrifugálással izoláljuk, és a dezoxiribonukleozid-trifoszfátokat 0,4 NHClO4-gyel extraháljuk, és a savban oldhatatlan anyagot centrifugálással eltávolítjuk. A felülúszót ezután óvatosan kálium-hidroxiddal pH 7-re semlegesítjük, majd a kicsapódott KClO4-et centrifugálással eltávolítjuk. Ezután ioncserélő, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszert alkalmaznak a dFdCTP elválasztására és mennyiségi meghatározására.

17. TANULMÁNYI IGAZGATÁS

17.1 Kábítószer-felelősség

A gemcitabin készleteit az Eli Lilly fogja szállítani próba céljára, és mindezen injekciós üvegeket a helyszíni gyógyszertárban kell elszámolni.

17.2 Betegnyilvántartások vezetése

A vizsgálat adatainak rögzítésére a CTRG klinikai jelentés űrlapjait használjuk. A betegek klinikai jelentésének összes nyomtatványát faxon elküldik a CTRG Hivatalnak (+65 777-5545). A CTRG Irodában megőrzik az egyes betegek alkalmassági jelentésének, a randomizációs jelentés űrlapjának (II. fázishoz), a vizsgálati ütemtervnek, a beleegyezési űrlapoknak, a laboratóriumi és radiológiai jelentéseknek, valamint az életminőség-értékelésnek egy példányát. A szingapúri GCP-irányelveknek megfelelően minden nyilvántartást a vizsgálat lezárásának dátumát követő 6 évig megőrzünk