Faza I/II Badanie Gemcytabiny we wlewie w skojarzeniu z Karboplatyną w chemioterapii raka niedrobnokomórkowego

Cele studiów:

1. porównanie odsetka odpowiedzi karboplatyny i gemcytabiny we wlewie o stałej szybkości do odsetka odpowiedzi gemcytabiny podanej w standardowym 30-minutowym wlewie
2. aby porównać doświadczenie toksyczności w obu ramionach
3. Porównanie czasu do progresji w obu ramionach badania i przeżycia całkowitego

4. Porównanie jakości życia w obu ramionach badania przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i QLQ-LC13.

   Kryteria przyjęcia

   • NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie.
   • Etap IIIB nieodpowiedni dla promieniowania rodnikowego (np. z potwierdzonym cytologicznie wysiękiem złośliwym) lub IV stopień zaawansowania choroby zgodnie z kryteriami AJCC (patrz załącznik 1).
   • Stan sprawności Karnofsky'ego 70% lub wyższy (patrz załącznik 2).
   • Obecność co najmniej jednej mierzalnej dwuwymiarowo lub jednowymiarowo, niezwiązanej z ośrodkowym układem nerwowym, zmiany wskaźnikowej określonej na podstawie badania radiologicznego lub fizykalnego.
   • Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa lub chemioterapia stosowana jednocześnie z radioterapią w przypadku choroby bez przerzutów, jeśli ostatnia dawka została podana co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • Kwalifikują się pacjenci z nawrotem choroby po pierwotnej operacji i/lub radioterapii.
   • W przypadku pacjentów po wcześniejszej radioterapii zmiany wskaźnikowe nie mogą znajdować się w obrębie poprzedniego pola promieniowania. Ostatnia dawka radioterapii powinna być podana co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania. Całkowita otrzymana radioterapia nie powinna przekraczać 30% szpiku kostnego.
   • Kryteria badań przesiewowych:

   Liczba leukocytów > 3500/mikrol Neutrofile > 2000/mikrol Liczba płytek krwi > 100 000/mikrol Hemoglobina > 9 g/dl (przetaczanie dozwolone)

   Stężenie kreatyniny w surowicy < 133 mikromol/l lub klirens kreatyniny > 30 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta (patrz punkt 5.1.1)

   Bilirubina < 1,5 x górna granica normy AlAT/AspAT < 2 x górna granica normy, jeśli nie ma przerzutów do wątroby < 5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby

   • Wiek 18 lat i więcej.
   • Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
   • Pisemna świadoma zgoda.

   4.2 Kryteria wykluczenia

   Następujące warunki powodują, że pacjenci nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

   • Pacjenci z jedyną chorobą, którą można ocenić.
   • Aktywna niekontrolowana infekcja.
   • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą unikać ciąży w czasie trwania badania.
   • Obecność jakichkolwiek współistniejących schorzeń, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do leczenia.
   • Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory inne niż NSCLC w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości.
   • Pacjenci z przerzutami do OUN i/lub opon mózgowo-rdzeniowych; chyba że nie występują objawy i nie otrzymują kortykosteroidów.

   4.3 Kryteria włączenia i wyłączenia pacjentów fazy I

   Kryteria wykluczenia są takie same jak powyżej.

   Kryteria włączenia są takie same jak powyżej, z wyjątkiem następujących grup pacjentów, które są dopuszczone do badania I fazy:

   • Tylko pacjenci z chorobą, którą można ocenić (bez mierzalnych zmian).
   • Pacjenci z jedną (i tylko jedną) linią chemioterapii zaawansowanego NSCLC, z wyłączeniem pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej platynę i/lub gemcytabinę.
   • Pacjenci ze zmianami wskaźnikowymi w poprzednim polu napromieniowania.

   Mierzalność zmian wskaźnikowych

   • Mierzalne: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) > 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub > 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.
   • Niemierzalne: wszystkie inne zmiany, w tym małe zmiany (najdłuższa średnica <20 mm przy konwencjonalnych technikach lub <10 mm przy spiralnej tomografii komputerowej) i naprawdę niemierzalne zmiany. Zmiany uważane za naprawdę niemierzalne obejmują: zmiany kostne, chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, wodobrzusze, zapalenie opłucnej/skóry/płuc, guzy w jamie brzusznej, które nie zostały potwierdzone technikami obrazowania, oraz zmiany torbielowate.
   • Docelowe zmiany chorobowe: Wszystkie mierzalne zmiany chorobowe, maksymalnie do 5 zmian chorobowych na narząd i łącznie 10 zmian reprezentatywnych dla wszystkich zajętych narządów, należy zidentyfikować jako zmiany docelowe oraz zarejestrować i zmierzyć na linii podstawowej. Docelowe zmiany chorobowe należy wybrać na podstawie ich wielkości (zmiana o najdłuższej średnicy) oraz ich przydatności do dokładnych pomiarów (za pomocą technik obrazowania lub klinicznie). Suma najdłuższej średnicy (LD) dla wszystkich zmian docelowych zostanie obliczona i podana jako suma wyjściowa LD. Wyjściową sumę LD stosuje się jako odniesienie do scharakteryzowania obiektywnej odpowiedzi nowotworu. Jeśli występuje > 10 mierzalnych zmian chorobowych, te, które nie zostały wybrane jako zmiany docelowe, będą traktowane razem z chorobą niemierzalną jako zmiany niedocelowe.
   • Zmiany niedocelowe: Wszystkie niemierzalne zmiany chorobowe (lub miejsca choroby) plus wszelkie mierzalne zmiany chorobowe ponad 10 wymienionych jako zmiany docelowe. Pomiary nie są wymagane, ale zmiany te należy odnotować na początku badania i określić jako „obecne” lub „nieobecne”.
   • Każdy pomiar guza polegający wyłącznie na badaniu przedmiotowym powinien być zweryfikowany przez drugiego lekarza.
   • W celu oceny zmian chorobowych należy stosować tę samą diagnostyczną metodę obrazowania podczas całego badania.

5. PLAN TRAKTOWANIA

   5.1 Badanie fazy I

   5.1.1 Karboplatyna

   Dawkę początkową karboplatyny podaje się w ustalonej dawce z docelowym AUC równym 5 w ciągu 1 godziny w dniu 1. w obu ramionach badania. Karboplatyna zostanie podana przed gemcytabiną u wszystkich pacjentów. Dawkę powtarza się co 21 dni i oblicza się według wzoru Calverta:

   Dawka karboplatyny (mg) = [obliczony współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) + 25] x 5

   GFR zostanie obliczony zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta:

   GFR (ml/min) = (140 - wiek) x masa ciała (w kg) / 0,81 x kreatynina w surowicy (mikromol/l)

   W przypadku kobiet współczynnik korygujący wynosi 0,85 (x obliczony GFR)

   5.1.2 Infuzja gemcytabiny

   Gemcytabinę we wlewie podaje się ze stałą szybkością 10 mg/m2 na minutę wszystkim pacjentom w dniach 1. i 8., cykl powtarza się co 21 dni. Zwiększenie dawki uzyskuje się poprzez wydłużenie czasu trwania infuzji. Całkowitą dawkę gemcytabiny rozpuszcza się w 500 ml normalnej soli fizjologicznej i podaje we wlewie przez żyłę obwodową lub centralną.

   5.2.1 Kursy lecznicze

   Przed rozpoczęciem leczenia kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej gemcytabinę w standardowej krótkiej 30-minutowej infuzji lub w przedłużonej infuzji ze stałą szybkością przez czas określony w badaniu fazy I. Wszyscy pacjenci w obu ramionach otrzymają karboplatynę w dawce AUC 5 w ciągu 1 godziny.

   Ramię standardowe

   Karboplatyna AUC 5 w ciągu 1 godziny, dzień 1, następnie gemcytabina 1000 mg/m2 w ciągu 30 min, dzień 1 i 8 Cykl powtarza się co 21 dni

   Ramię do nauki

   Karboplatyna AUC 5 w ciągu 1 godziny, dzień 1, następnie gemcytabina 10 mg/m2/min w MTD, dzień 1 i 8 Cykl powtarza się co 21 dni

   Leczenie wspomagające

   • Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zapobiec nudnościom i wymiotom, zgodnie z lokalnymi przepisami.
   • Żadne profilaktyczne czynniki wzrostu nie są dozwolone.
   • Czynnik wzrostu jest dozwolony tylko w warunkach ratunkowych, np. przedłużająca się neutropenia 4. stopnia trwająca dłużej niż 7 dni lub gorączka neutropeniczna.

   5.2.2 Dozowanie w cyklu 2 i kolejnych cyklach

   Następny cykl leczenia rozpocznie się zgodnie z harmonogramem

   • Nie ma dowodów na progresję nowotworu

   • Neutrofile ~ 2 x 109/L
   • Płytki krwi ~ 100 000 x 109/l
   • Brak toksyczności niehematologicznej stopnia 2 lub wyższego

   5.2.3 Modyfikacje dawki

   5.2.3.1 Zasady ogólne

   • Niedozwolone jest zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta.
   • Każdy pacjent, który wymaga zmniejszenia dawki, nie będzie kwalifikował się do żadnego zwiększenia dawki przez pozostałą część badania.
   • Leczenie można opóźnić do 35 dnia, aby dać pacjentowi wystarczająco dużo czasu na powrót do zdrowia po toksyczności związanej z leczeniem. Każdy pacjent, który nie może przejść do następnego cyklu do dnia 35, zostanie wycofany z badania.

   5.2.3.2 Modyfikacje dawki na podstawie toksyczności hematologicznej

   Dostosowanie na podstawie liczby dni 8 Płytki krwi (x 109/l) ANC (x 109/l) Działanie > 75 i > 1,0 Kontynuuj z dawką dnia 8 > 75 i 0,5 - 1,0 Kontynuuj ze zmniejszoną dawką 50 - 75 i ~ 0,5 Kontynuuj ze zmniejszoną dawką dawka < 50 i/lub < 0,5 Pominąć dawkę Gdy dawka w 8. dniu zostanie zmniejszona, ta sama zmniejszona dawka zostanie zastosowana w następnym cyklu.

   W przypadku pominięcia dawki w dniu 8 cykl jest zakończony, a następny cykl zostanie zaplanowany na dzień 22, z redukcją dawki.

   Dostosowanie dawki na podstawie liczby nadirów Płytki krwi (x 109/l) ANC (x 109/l) Działanie ~ 25 bez krwawienia i ~ 0,5 lub < 0,5 przez < 7 dni Brak zmian < 25 lub < 50 z krwawieniem i (lub) < 0,5 przez > 7 dni Zmniejszenie dawki (patrz poniżej) Dowolne i < 0,5 i gorączka Zmniejszenie dawki Nawrót któregokolwiek z powyższych objawów po 2 zmniejszeniach dawki Poza badaniem

   Dostosowanie na podstawie liczby dni 22 Płytki krwi (x 109/l) ANC (x 109/l) Działanie

   ~ 100 i > 2,0 Kontynuacja następnego cyklu < 100 i/lub < 2,0 Opóźnienie 1 tydzień Maksymalne opóźnienie 2 tygodnie (następny cykl musi rozpocząć się przed 35 dniem, aby kontynuować badanie)

   Schemat redukcji dawki Pierwsza redukcja Druga redukcja Trzecia redukcja Karboplatyna AUC 4,5 AUC 4,0 Poza badaniem Gemcytabina (ramię standardowe) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) Poza badaniem Wlew Gemcytabina 75% czasu trwania fazy II 50% czasu trwania poprzedniej infuzji Poza badaniem

   5.2.3.3 Modyfikacje dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej

   Każda toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4, z wyjątkiem nudności i wymiotów oraz zmęczenia i odwracalnego zapalenia transamin, spowoduje wykluczenie pacjenta z badania.

   Toksyczność niehematologiczna musi być mniejsza niż stopień 2 przed przejściem do następnego cyklu. Jeśli są one wyższe niż stopień 2, leczenie jest opóźnione o 1 tydzień. Leczenie można opóźnić maksymalnie o 2 tygodnie.

   5.2.4 Czas trwania leczenia

   Odpowiadający pacjenci otrzymają do sześciu cykli chemioterapii.

   Po zakończeniu lub odstawieniu leczenia pacjenci mogą kontynuować dalsze leczenie według uznania lekarza.

   Oceny przesiewowe

   Następujące badania przesiewowe należy przeprowadzić w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1.:

   • Pełna ocena stopnia zaawansowania i dokumentacja stanu nowotworu — podstawowe prześwietlenie klatki piersiowej, tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzuch, mózg i scyntygrafia kości, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

   Następujące oceny i badania przesiewowe należy przeprowadzić w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki terapii i obejmują one:

   • Zgoda

   • Pełna historia medyczna, obejmująca szczegóły objawów, wcześniejsze leczenie, pozostałą toksyczność, współistniejące schorzenia i leki

   • Badania fizykalne, w tym dokumentacja wszystkich wyczuwalnych zmian, parametrów życiowych, masy ciała i wzrostu oraz KPS.

   • Dokumentacja zmian wskaźnikowych, obejmująca datę oceny, opis miejsca zmiany, wymiary i rodzaj badania diagnostycznego, które należy wykonać po zmianie. Ta sama metoda diagnostyczna musi być stosowana podczas całego badania w celu oceny zmiany.

   Następujące badania muszą być wykonane w ciągu 7 dni od pierwszej dawki terapii i obejmują:

   • Pełna morfologia krwi
   • Elektrolity w surowicy i enzymy wątrobowe, całkowity wapń i magnez
   • Test ciążowy z surowicy, jeśli dotyczy
   • Badanie moczu za pomocą paska - jeśli wynik testu na obecność białka lub krwi jest pozytywny, wymagane jest pełne badanie mikroskopowe

   8.3 Ocena w trakcie leczenia

   Przed 1. dniem każdego cyklu

   • Historia i badanie fizykalne

   • Oceń i zapisz toksyczność z poprzedniego kursu. Przypisać odpowiednie stopnie toksyczności (zob. dodatek 4).

   • Zapisz wszystkie leki przyjęte od ostatniego cyklu.

   • Pomiar masy ciała w celu ponownego obliczenia powierzchni ciała i klirensu kreatyniny

   • Ocena objawów choroby (kwestionariusz QoL powinien być rozdany i wypełniony przez pacjenta przed oceną przez badacza).

   • Ocena stanu sprawności
   • Pełna morfologia krwi, elektrolity i enzymy wątrobowe (jeśli poziomy w dniu 15 są nieprawidłowe).
   • Analiza paskowa moczu, jeśli wynik wyjściowy jest nieprawidłowy
   • Kliniczne pomiary guza należy wykonywać przed każdym cyklem leczenia
   • Pomiary radiologiczne guza należy wykonywać co 2 cykle leczenia.
   • W razie potrzeby zmodyfikować dawkę następnego cyklu (patrz punkt 5.2.3).

   Ocena dnia 8

   • Pełna morfologia krwi

   Ocena dnia 15

   • Pełna morfologia krwi, elektrolity i enzymy wątrobowe

   8.4 Ocena odpowiedzi

   Pacjentów będzie można ocenić pod kątem odpowiedzi po 2 cyklach terapii. Kliniczne pomiary guza należy wykonywać przed każdym cyklem leczenia. Pomiary radiologiczne guza należy wykonywać co 2 cykle leczenia.

   Jeśli pacjent po raz pierwszy spełnia kryteria odpowiedzi (patrz część 7) dla CR, PR lub SD, po 4 lub więcej tygodniach zostanie przeprowadzona kolejna ocena kliniczna i radiograficzna guza, aby udokumentować, że odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej 4 tygodnie.

   Kliniczna ocena guza po każdym cyklu i radiograficzna odpowiedź guza po każdych 2 cyklach będzie kontynuowana do zakończenia leczenia lub wycofania pacjenta.

   8.5 Kontrola po leczeniu

   Pacjenci reagujący na leczenie będą poddawani przeglądowi co 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Kliniczna ocena guza będzie przeprowadzana co 2 miesiące. Ocena radiograficzna guza będzie wykonywana co 4 miesiące. Będą one kontynuowane, dopóki nie zostanie udokumentowany postęp choroby.

   Pacjenci, u których nigdy nie wystąpiła odpowiedź, oraz pacjenci z progresją choroby po wcześniej udokumentowanej odpowiedzi będą obserwowani co 3 miesiące w celu uzyskania danych dotyczących przeżycia.

9. ZAKOŃCZENIE I REZYGNACJA Z LECZENIA

Pacjent zostanie uznany za osobę, która zakończyła leczenie, jeśli:

• Pacjentka ukończyła 6 cykli terapii.
• Pacjent ma potwierdzoną CR lub potwierdzoną PR i otrzymał co najmniej 4 cykle terapii, a badacz nie uważa, że ​​dalsza terapia jest wskazana.
• Pacjent utrzymywał status SD przez co najmniej 8 tygodni leczenia i otrzymał co najmniej 2 cykle leczenia.
• Pacjent ma PD po ukończeniu co najmniej jednego pełnego cyklu leczenia.
• Pacjent zostaje usunięty z badania z powodu niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci mogą zostać wycofani z leczenia z następujących powodów:

• Niekorzystne doświadczenia, w tym choroby współistniejące lub niedopuszczalna toksyczność.
• Jeśli lekarz prowadzący uważa, że ​​zmiana terapii byłaby w najlepszym interesie pacjenta.
• Naruszenie protokołu (w tym niezgodność).
• Wycofanie się pacjenta na jego prośbę z przyczyn innych niż ww.
• Zagubiony w kontynuacji.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani pod kątem stanu choroby i przeżycia aż do śmierci. 10. OCENA JAKOŚCI ŻYCIA (QoL).

Konieczne jest wyjaśnienie pacjentowi, że ocena QoL jest ważną częścią badania i że należy udzielić odpowiedzi na wszystkie sekcje, nawet jeśli pacjent uważa je za nieistotne. Należy podkreślić, że wypełnienie tych formularzy pomaga lekarzom dowiedzieć się więcej o wpływie leczenia na samopoczucie pacjentów.

Należy wyznaczyć wyznaczoną osobę kontaktową inną niż odpowiedzialny klinicysta zajmujący się pacjentem w kontekście badania, która przejmie odpowiedzialność za podawanie, gromadzenie i sprawdzanie wypełnionych kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i QLQ-LC13. Kwestionariusz należy wypełnić przed konsultacją z klinicystą, zgodnie z wytycznymi EORTC dotyczącymi oceny jakości życia. Należy je sprawdzić, aby upewnić się, że udzielono odpowiedzi na wszystkie pytania; w razie potrzeby natychmiast wrócić do pacjenta i poprosić go o uzupełnienie brakujących pozycji. W przypadku pominięcia oceny z powodu błędów administracyjnych należy skontaktować się z pacjentem telefonicznie lub listownie i umówić się na wypełnienie kwestionariusza w ciągu tygodnia od zaplanowanej oceny.

Ankieta może zostać wypełniona przez pacjenta, jeżeli potrafi on przeczytać i zrozumieć język ankiety. W przeciwnym razie osoba wyznaczona do administrowania QoL powinna odczytać pytania tak, jak zostały napisane, w języku zrozumiałym dla pacjenta i zapisać odpowiedź na każde pytanie, nie przesądzając o udzielonej odpowiedzi. Sposób dostawy należy odnotować w kwestionariuszu.

11. PROCEDURA RANDOMIZACJI

Uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej gemcytabinę w konwencjonalnym 30-minutowym wlewie lub przedłużoną infuzję, w obu przypadkach w połączeniu z karboplatyną.

11.1 Stratyfikacja

Randomizacja warstwowa zostanie przeprowadzona metodą minimalizacji w oparciu o następujące czynniki:

(i) Centrum (National University Hospital, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH International Medical Centre) (ii) Stan sprawności Karnofsky'ego (90 - 100% vs 70 - 80%) (iii) Stopień zaawansowania choroby (IIIB vs IV)

11.2 Rejestracja

Pacjenci zostaną włączeni do badania przez telefon do National Medical Research Council (NMRC) Clinical Trials & Epidemiology Research Unit (CTERU), Singapur (+65 220-1292) w godzinach od 0830 do 1730 od poniedziałku do piątku oraz od 0830 do 12:30 w sobotę (czasu singapurskiego) lub faksem (+65 220-1485) z informacją, że pacjent ma zostać włączony do badania CTRG L08 lub SQLU02.

Przed randomizacją należy uzyskać świadomą pisemną zgodę na udział w badaniu. Wszystkie kryteria kwalifikowalności i formularz zgody zostaną sprawdzone, a czynniki stratyfikacji podane przed przydzieleniem leczenia. Pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej długi wlew gemcytabiny (L) lub 30-minutowy krótki wlew gemcytabiny (S) i zostanie mu nadany numer badania. Projekt będzie obejmował równy przydział pacjentów do dwóch zabiegów. Faks potwierdzający zostanie wysłany do badacza.

12. UWAGI STATYSTYCZNE

Liczebność próby oblicza się w oparciu o kryterium teorii doboru statystycznego, jak wyszczególniono w Simon i in. (62) oraz Gibbons i in. (63). Przy założeniu 90% prawdopodobieństwa prawidłowego wyboru najlepszego leczenia i przewidywaniu wyjściowego wskaźnika odpowiedzi na poziomie 40%, a następnie wykrycie 15% wyższości najlepszego leczenia nad innymi, wymagana byłaby próba o wielkości 37 pacjentów na ramię leczenia. Całkowity docelowy cel wyniósłby zatem 74 pacjentów.

13. ANALIZY STATYSTYCZNE

Analiza statystyczna wszystkich punktów końcowych badania zostanie przeprowadzona na zasadzie zamiaru leczenia. W przypadku utraty czasu obserwacji, pacjenci będą nadal uwzględniani w analizie przez czas, w którym są obserwowani. Nieodłączna porównywalność wyników w tym randomizowanym projekcie fazy II z wykorzystaniem teorii selekcji statystycznej zapewnia, że ​​dwa zabiegi można wiarygodnie uszeregować, gdy uzyska się duże różnice.

Najlepsza odpowiedź zostanie wykorzystana w analizie obiektywnej odpowiedzi guza. W przypadku zdarzenia niepożądanego, gdy u pacjenta wystąpiło wiele zdarzeń tego samego rodzaju, do analizy zostanie udokumentowany tylko maksymalny stopień. Wskaźniki odpowiedzi nowotworu i toksyczności między grupami leczenia zostaną porównane opisowo z wykorzystaniem oszacowań proporcji.

Czas trwania odpowiedzi i czas do odpowiedzi u odpowiadających pacjentów zostanie oceniony przy użyciu odpowiednich statystyk opisowych. Ocena przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego zostanie przeprowadzona przy użyciu techniki Kaplana-Meiera w rocznej obserwacji. W przypadku przeżycia wolnego od progresji, pacjenci, u których choroba nie postępuje, zostaną ocenzurowani w ostatnim znanym dniu życia. Podobnie analiza przeżycia całkowitego cenzuruje pacjentów, którzy stracili czas na obserwację lub którzy pozostali przy życiu w ostatnim znanym dniu.

Dla każdego wymiaru QoL zmiany wyników w czasie będą porównywane między grupami leczenia za pomocą odpowiedniej reprezentacji graficznej lub statystyk opisowych.

W tym randomizowanym badaniu II fazy nie planuje się analizy tymczasowej.

14. WZGLĘDY ETYCZNE

14.1 IRB/Komisja ds. Etyki

Przed rozpoczęciem badania protokół zostanie przedstawiony do przeglądu i zatwierdzenia przez szpital i komisję ds. badań i etyki Ministerstwa Zdrowia lub równoważną grupę. Należy uzyskać zatwierdzenie protokołu i uzyskać świadomą zgodę.

14.2 Informacje dla pacjenta

Odpowiedzialny lekarz poinformuje pacjenta o podstawach i aktualnej wiedzy na temat badanego leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem znanej aktywności i toksyczności. Pacjent zostanie poinformowany o dochodzeniowym charakterze tego leczenia, aw szczególności o procesie randomizacji związanym z tym badaniem. Pacjent zostanie poinformowany o prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez ponoszenia kary za kontynuację opieki w tej placówce i przez tych samych lekarzy, których wybierze. Przed naliczeniem wszyscy pacjenci podpiszą pisemny formularz świadomej zgody.

14.3 Świadoma zgoda

Świadoma zgoda powinna spełniać wymagania najnowszej wersji Deklaracji Helsińskiej oraz wszelkich obowiązujących przepisów i wytycznych, takich jak Dobra Praktyka Kliniczna (Singapur).

Badanie zostanie całkowicie wyjaśnione każdemu potencjalnemu kandydatowi, a pacjent musi wyrazić zgodę, podpisując i datując formularz zgody.

Zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur wymaganych w protokole, w tym wszelkich procedur niebędących częścią normalnej opieki nad pacjentem.

Poziomy dFdC i dFdU w osoczu

Dziesięć mililitrów krwi zostanie pobranych o godzinie 0 (linia podstawowa), 10 minut, 30 minut, 10 minut przed zakończeniem wlewu i 30 minut, 1 godzinę, 2 godziny po zakończeniu wlewu. Krew zostanie pobrana do 10 ml probówek (z zielonym wieczkiem) zawierających heparynę i 5 mikromoli tetrahydrourydyny. Następnie probówki wiruje się przy 3300 obr./min przez 15 minut, a następnie osocze znad osadu przenosi się do zwykłych probówek (z czerwonym wieczkiem) do natychmiastowego przechowywania w -80oC. Próbki zostaną oznaczone imieniem i nazwiskiem pacjenta, numerem identyfikacyjnym, datą, dokładnym czasem pobrania próbki i numerem protokołu. Postać farmakokinetyczna będzie towarzyszyć próbkom osocza w laboratorium farmakologicznym na Wydziale Farmakologii Narodowego Uniwersytetu w Singapurze, c/o prof. Lee How Sung.

Poziomy DFdC i dFdU w osoczu będą mierzone przy użyciu HPLC z odwróconymi fazami, jak opisał Grunewald (22). Pokrótce, 20 mikroli do 50 mikroli osocza wstrzykuje się na kolumnę analityczną C18 mBondapak (Waters Associates, Inc.). Składniki zostaną rozdzielone fazą ruchomą składającą się z 30-minutowego liniowego gradientu, zaczynając od 100% roztworu A (0,5M octanu amonu, pH = 6,8), a kończąc na 60% roztworze B (50% metanolu w wodzie dejonizowanej). Szybkość przepływu wynosi 1,5 ml/min. Długość fali detekcji wynosi odpowiednio 275 nm i 262 nm dla dFdC i dFdU.

16.2 Wewnątrzkomórkowe poziomy dFdCTP

Zostaną pobrane próbki krwi w celu oznaczenia wewnątrzkomórkowego dFdCTP. Tylko 3 próbki od pacjenta, pobrane 10 minut po rozpoczęciu i 10 minut przed zakończeniem wlewu gemcytabiny oraz jedna w trakcie wlewu, zostaną przebadane pod kątem dFdCTP.

Osocze najpierw oddziela się od krwi przez wirowanie przy 3300 obrotach na minutę przez 20 minut. Komórki jednojądrzaste są następnie izolowane przez wirowanie w gradiencie gęstości Ficoll-Hypaque i trifosforany dezoksyrybonukleozydów są ekstrahowane 0,4 NHClO4, a materiał nierozpuszczalny w kwasie jest usuwany przez wirowanie. Następnie supernatant ostrożnie zobojętnia się do pH 7 za pomocą wodorotlenku potasu, a następnie wytrącony KClO4 usuwa się przez odwirowanie. Następnie do rozdzielenia i oznaczenia ilościowego dFdCTP stosuje się metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej z wymianą jonów.

17. ADMINISTRACJA STUDIAMI

17.1 Odpowiedzialność za narkotyki

Zapasy gemcytabiny zostaną dostarczone przez Eli Lilly do celów próbnych, a wszystkie te fiolki zostaną rozliczone w aptece na miejscu.

17.2 Prowadzenie dokumentacji pacjentów

Formularze raportów klinicznych CTRG będą używane do rejestrowania danych dla tego badania. Wszystkie formularze raportów klinicznych pacjentów zostaną przesłane faksem do Biura CTRG (+65 777-5545). Egzemplarz raportu kwalifikacyjnego każdego pacjenta, formularz raportu z randomizacji (dla fazy II), harmonogram badania, formularze zgody, raporty laboratoryjne i radiologiczne oraz ocena QoL będą przechowywane w Biurze CTRG. Wszystkie zapisy będą przechowywane przez okres 6 lat od daty zamknięcia badania zgodnie z wytycznymi Singapore GCP