Vaiheen I/II koe infuusiona annettavasta gemsitabiinista yhdessä karboplatiinin kanssa kemonaivassa ei-pienisolukarsinoomassa

Opintojen tavoitteet:

1. verrata karboplatiinin ja gemsitabiinin vakionopeuksisen infuusion vastenopeutta gemsitabiinin vastenopeuteen tavanomaisessa 30 minuutin infuusiossa
2. vertailla toksisuuskokemusta molemmissa käsissä
3. Vertaa etenemiseen kuluvaa aikaa molemmissa tutkimusryhmissä ja kokonaiseloonjäämistä

4. Vertaa elämänlaatua molemmissa tutkimusryhmissä käyttämällä EORTC QLQ-C30 ja QLQ-LC13.

   Sisällyttämiskriteerit

   • Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC.
   • Vaihe IIIB, joka ei sovellu radikaalille säteilylle (esim. sytologisesti todistettu pahanlaatuinen effuusio) tai vaiheen IV sairaus AJCC-kriteerien mukaisesti (katso liite 1).
   • Karnofskyn suoritustaso 70 % tai enemmän (katso liite 2).
   • Vähintään yksi kaksiulotteisesti tai yksiulotteisesti mitattavissa oleva, ei-CNS-indikaattorileesio, joka on määritelty radiologisella tutkimuksella tai fyysisellä tutkimuksella.
   • Ei aikaisempaa kemoterapiaa edenneen taudin vuoksi. Aikaisempi neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapia tai kemoterapia, joka on annettu samanaikaisesti sädehoidon kanssa ei-metastaattisen taudin hoitoon, on sallittu, jos viimeinen annos annettiin 6 kuukautta tai enemmän ennen tutkimukseen tuloa.
   • Potilaat, joilla on uusiutuva sairaus primaarisen leikkauksen ja/tai sädehoidon jälkeen, ovat tukikelpoisia.
   • Aiempaa sädehoitoa saaneiden potilaiden indikaattorivaurio(t) ei saa olla aiemman säteilykentän sisällä. Viimeisen sädehoitoannoksen tulee olla vähintään 3 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Saadun sädehoidon kokonaismäärä ei saa olla yli 30 % luuytimestä.
   • Seulontalaboratorion kriteerit:

   Valkosolujen määrä > 3500/mikro Neutrofiilit > 2000/mikro Verihiutalemäärä > 100 000/mikro Hemoglobiini > 9 g/dl (siirto sallittu)

   Seerumin kreatiniini < 133 mikromol/l tai kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min Cockcroftin kaavan mukaan (katso kohta 5.1.1)

   Bilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja ALT/ASAT < 2 x normaalin yläraja, jos maksaetästaaseja ei ole < 5 x normaalin yläraja, jos maksametastaaseja on

   • 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat.
   • Elinajanodote > 3 kuukautta.
   • Kirjallinen tietoinen suostumus.

   4.2 Poissulkemiskriteerit

   Seuraavat olosuhteet estävät potilaiden osallistumisen tähän tutkimukseen:

   • Potilaat, joilla on vain arvioitavissa oleva sairaus.
   • Aktiivinen hallitsematon infektio.
   • Raskaana oleville tai imettäville naisille.
   • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita välttämään raskautta tutkimuksen ajan.
   • Kaikki taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekisivät potilaan hoitoon kelpaamattoman.
   • Samanaikaiset tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, muut kuin NSCLC viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää, kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai A-vaiheen matala-asteista eturauhassyöpää.
   • Potilaat, joilla on keskushermostoa ja/tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä; ellei se ole oireeton eikä saa kortikosteroidihoitoa.

   4.3 Vaiheen I potilaiden sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

   Poissulkemiskriteerit ovat samat kuin yllä.

   Sisällyttämiskriteerit ovat samat kuin edellä, paitsi seuraavat potilasryhmät, jotka ovat sallittuja vaiheen I tutkimuksessa:

   • Vain potilaat, joilla on arvioitavissa oleva sairaus (ei mitattavissa olevia vaurioita).
   • Potilaat, joilla on yksi (ja vain yksi) kemoterapiasarja edenneen NSCLC:n hoitoon, pois lukien potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet platinaa ja/tai gemsitabiinia.
   • Potilaat, joilla on indikaattorileesioita edellisessä säteilykentässä.

   Indikaattorivaurioiden mitattavuus

   • Mitattavissa: Leesio voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) > 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai > 10 mm spiraali-CT-skannauksella.
   • Ei-mitattavissa: Kaikki muut leesiot mukaan lukien pienet leesiot (pisin halkaisija <20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai < 10 mm spiraali-CT-skannauksella) ja todella ei-mitattavissa olevat leesiot. Leesioita, joita ei pidetä todella mitattavissa olevina, ovat seuraavat: luuvauriot, leptomeningeaalinen sairaus, askites, pleura/cutis/pulmonis, vatsan massat, joita ei ole vahvistettu ja joita ei seurata kuvantamistekniikoilla, ja kystiset leesiot.
   • Kohdeleesiot: Kaikki mitattavissa olevat leesiot, enintään 5 leesiota elintä kohti ja yhteensä 10 leesiota, jotka edustavat kaikkia asiaan liittyviä elimiä, tulee tunnistaa kohdeleesioksi ja kirjata ja mitata lähtötasolla. Kohdeleesiot tulee valita niiden koon (halkaisijaltaan pisin vaurio) ja niiden soveltuvuuden tarkkoihin mittauksiin (joko kuvantamistekniikoilla tai kliinisesti) perusteella. Kaikkien kohdevaurioiden pisimmän halkaisijan (LD) summa lasketaan ja raportoidaan perussummana LD. Perustason summaa LD käytetään vertailuna objektiivisen kasvainvasteen karakterisoimiseksi. Jos mitattavissa olevia vaurioita on > 10, ne, joita ei ole valittu kohdeleesioksi, katsotaan yhdessä ei-mitattavissa olevan taudin kanssa ei-kohdeleesioksi.
   • Ei-kohdevauriot: Kaikki ei-mitattavissa olevat leesiot (tai sairauspaikat) sekä mitattavissa olevat leesiot yli 10 kohdeleesioksi lueteltua. Mittauksia ei vaadita, mutta nämä leesiot tulee merkitä muistiin lähtötilanteessa, ja niitä tulee seurata "läsnä" tai "ei ole".
   • Toisen lääkärin tulee tarkistaa kaikki kasvaimen mittaukset, jotka perustuvat pelkästään fyysiseen tutkimukseen.
   • Samaa diagnostista kuvantamismenetelmää on käytettävä koko tutkimuksen ajan leesioiden arvioimiseksi.

5. HOITOSUUNNITELMA

   5.1 Vaiheen I tutkimus

   5.1.1 Karboplatiini

   Karboplatiinin aloitusannos annetaan kiinteänä annoksena tavoite-AUC-arvolla 5 1 tunnin aikana ensimmäisenä päivänä molemmissa tutkimuksen haaroissa. Karboplatiinia annetaan ennen gemsitabiinia kaikille potilaille. Annos toistetaan 21 päivän välein ja se lasketaan Calvertin kaavalla:

   Karboplatiiniannos (mg) = [laskettu glomerulussuodatusnopeus (GFR) + 25] x 5

   GFR lasketaan Cockroft-Gault-kaavan mukaan:

   GFR (ml/min) = (140 - ikä) x ruumiinpaino (kg) / 0,81 x seerumin kreatiniini (mikromolia/l)

   Naisten korjauskerroin on 0,85 (x laskettu GFR)

   5.1.2 Gemsitabiini infuusiona

   Gemsitabiinia infuusiona annetaan vakionopeudella 10 mg/m2 minuutissa kaikille potilaille päivinä 1 ja 8, ja sykli toistetaan 21 päivän välein. Annosta suurennetaan pidentämällä infuusion kestoa. Gemsitabiinin kokonaisannos liuotetaan uudelleen 500 ml:aan normaalia suolaliuosta ja infusoidaan perifeerisen tai keskuslaskimolinjan kautta.

   5.2.1 Hoitokurssit

   Ennen hoidon aloittamista kelvolliset potilaat satunnaistetaan saamaan gemsitabiinia joko tavanomaisena lyhyenä 30 minuutin infuusiona tai vakionopeudella pitkittyneenä infuusiona vaiheen I tutkimuksessa määritetyn keston aikana. Kaikki potilaat molemmissa käsissä saavat karboplatiinia annoksella AUC 5 1 tunnin aikana.

   Vakiovarsi

   Karboplatiinin AUC 5 1 tunnin aikana, päivä 1, jonka jälkeen gemsitabiini 1000 mg/m2 30 minuutin aikana, päivät 1 ja 8. Sykli toistetaan 21 päivän välein

   Opiskeluvarsi

   Karboplatiinin AUC 5 1 tunnin aikana, päivä 1, jonka jälkeen gemsitabiini 10 mg/m2/min MTD:llä, päivät 1 ja 8. Sykli toistetaan 21 päivän välein

   Tukihoito

   • Kaikkien potilaiden tulee saada esilääkitys pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi paikallisten ohjeiden mukaisesti.
   • Profylaktisia kasvutekijöitä ei sallita.
   • Kasvutekijä on sallittu vain pelastusympäristössä, esim. pitkittynyt asteen 4 neutropenia yli 7 päivää tai kuumeinen neutropenia.

   5.2.2 Annostelu syklissä 2 ja sitä seuraavissa jaksoissa

   Seuraava hoitojakso alkaa aikataulun mukaisesti

   • Kasvaimen etenemisestä ei ole näyttöä

   • Neutrofiilit ~ 2 x 109/l
   • Verihiutaleet ~ 100 000 x 109/l
   • Asteen 2 tai sitä korkeamman ei-hematologisen toksisuuden puuttuminen

   5.2.3 Annoksen muuttaminen

   5.2.3.1 Yleiset säännöt

   • Potilaan sisäistä annoksen korottamista ei sallita.
   • Potilaat, jotka tarvitsevat annoksen pienentämistä, eivät ole oikeutettuja mihinkään annoksen korotukseen tutkimuksen loppuosan aikana.
   • Hoitoa voidaan lykätä 35. päivään, jotta potilaalle jää riittävästi aikaa toipua hoitoon liittyvästä toksisuudesta. Kaikki potilaat, jotka eivät voi siirtyä seuraavaan kiertoon päivään 35 mennessä, keskeytetään tutkimuksesta.

   5.2.3.2 Hematologiseen toksisuuteen perustuvat annosmuutokset

   Säätö perustuu päivän 8 määrään Verihiutaleet (x 109/l) ANC (x 109/l) Vaikutus > 75 ja > 1,0 Jatka päivän 8 annoksella > 75 ja 0,5 - 1,0 Jatka pienemmällä annoksella 50 - 75 ja ~ 0,5 Jatka pienemmällä annoksella annos < 50 ja/tai < 0,5 Annos jätetään pois Kun 8. päivän annosta pienennetään, samaa pienennettyä annosta käytetään seuraavassa jaksossa.

   Kun 8. päivän annos jätetään pois, sykli on päättynyt ja seuraava sykli ajoitetaan päivälle 22 annosta pienentäen.

   Annoksen säätäminen alimman määrän perusteella Verihiutaleet (x 109/l) ANC (x 109/l) Vaikutus ~ 25 ilman verenvuotoa ja ~ 0,5 tai < 0,5 < 7 päivää Ei muutosta < 25 tai < 50 verenvuodon kanssa ja/tai < 0,5 > 7 päivää Annoksen pienentäminen (katso alla) Mikä tahansa ja < 0,5 ja kuume Annoksen pienentäminen Minkä tahansa edellä mainitun toistuminen 2 annoksen pienentämisen jälkeen Tutkimuksen ulkopuolella

   Säätö perustuu päivän 22 määrään Verihiutaleet (x 109/l) ANC (x 109/l) Toiminta

   ~ 100 ja > 2,0 Jatka seuraavalla jaksolla < 100 ja/tai < 2,0 Viive 1 viikko Maksimi 2 viikon viive (seuraava sykli on aloitettava päivään 35, jotta tutkimus jatkuu)

   Annoksen pienennyskaavio Ensimmäinen pienennys Toinen vähennys Kolmas pienennys Karboplatiinin AUC 4,5 AUC 4,0 Ei tutkimusta Gemsitabiini (standardihaara) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75 %) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50 %) Tutkimuksen ulkopuolella Infuusio Gemsitabiini 75 % faasin II kestosta 50 % edellisestä infuusion kestosta Off-tutkimus

   5.2.3.3 Annoksen muuttaminen ei-hematologisen toksisuuden vuoksi

   Mikä tahansa asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus, lukuun ottamatta pahoinvointia ja oksentelua, väsymystä ja palautuvaa transaminiittia, sulkee potilaan tutkimuksesta.

   Ei-hematologisen toksisuuden on oltava alle asteen 2 ennen seuraavaan sykliin siirtymistä. Jos ne ovat korkeampia kuin luokka 2, hoito viivästyy 1 viikon. Hoito voi viivästyä enintään 2 viikkoa.

   5.2.4 Hoidon kesto

   Vastaavat potilaat saavat jopa kuusi kemoterapiasykliä.

   Hoidon päätyttyä tai lopettamisen jälkeen potilaat voivat jatkaa hoitoa lääkärinsä harkinnan mukaan.

   Seulonta-arvioinnit

   Seuraavat seulontatutkimukset on suoritettava 28 päivän kuluessa syklin 1 päivästä 1:

   • Täydellinen staging ja kasvaimen tilan dokumentointi - lähtötilanteen rintakehän röntgenkuvaus, rintakehän, vatsan, aivojen ja luuston CT, jos se on kliinisesti aiheellista.

   Seuraavat seulontaarvioinnit ja tutkimukset on suoritettava 14 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta, ja ne sisältävät seuraavat:

   • Suostumus

   • Täydellinen sairaushistoria, sisältää tiedot oireista, aikaisemmista hoidoista, mahdollisista jäännöstoksisuudesta, samanaikaisista sairauksista ja lääkkeistä

   • Fyysiset tutkimukset, mukaan lukien dokumentointi kaikista palpoitavista leesioista, elintoiminnoista, painosta ja pituudesta sekä KPS:stä.

   • Indikaattorileesion (leesion) dokumentaatio, joka sisältää arvioinnin päivämäärän, leesiokohdan kuvauksen, mitat ja vauriota seuraavan diagnostisen tutkimuksen tyypin. Samaa diagnostista menetelmää on käytettävä koko tutkimuksen ajan leesion arvioimiseksi.

   Seuraavat testit on suoritettava 7 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta, ja ne sisältävät seuraavat:

   • Täysi verenkuva
   • Seerumin elektrolyytit ja maksaentsyymit, kokonaiskalsium ja magnesium
   • Seerumin raskaustesti, jos mahdollista
   • Mittatikku virtsaanalyysi - jos mittatikku on positiivinen proteiinille tai verelle, vaaditaan täydellinen mikroskooppinen tutkimus

   8.3 Arviointi hoidon aikana

   Ennen kunkin syklin päivää 1

   • Historia ja fyysinen tarkastus

   • Arvioi ja kirjaa muistiin edellisen kurssin myrkyllisyys. Määritä asianmukaiset myrkyllisyysasteet (katso liite 4).

   • Kirjaa muistiin kaikki lääkkeet, jotka on otettu viimeisen syklin jälkeen.

   • Painonmittaus kehon pinta-alan ja kreatiniinipuhdistuman uudelleenlaskentaa varten

   • Sairauden oireiden arviointi (potilaan tulee antaa ja täyttää QoL-kysely ennen tutkijan suorittamaa arviointia).

   • Suorituskyvyn tilan arviointi
   • Täysi verenkuva, elektrolyytit ja maksaentsyymit (jos 15. päivän tasot ovat epänormaaleja).
   • Virtsan mittatikun analyysi, jos lähtötasotulos on epänormaali
   • Kliiniset kasvainmittaukset tulee tehdä ennen jokaista hoitojaksoa
   • Radiografiset kasvainmittaukset tulee ottaa joka 2. hoitojakson jälkeen.
   • Muuta seuraavan syklin annosta tarvittaessa (ks. kohta 5.2.3).

   Päivän 8 arviointi

   • Täysi verenkuva

   Päivän 15 arviointi

   • Täydellinen verenkuva, elektrolyytit ja maksaentsyymit

   8.4 Vastauksen arviointi

   Potilaiden vaste arvioidaan kahden hoitojakson jälkeen. Kliiniset kasvainmittaukset tulee tehdä ennen jokaista hoitojaksoa. Radiografiset kasvainmittaukset tulee ottaa joka 2. hoitojakson jälkeen.

   Jos potilas täyttää vastekriteerit (katso kohta 7) CR:n, PR:n tai SD:n osalta ensimmäistä kertaa, uusi kliininen ja radiografinen kasvainarviointi suoritetaan vähintään 4 viikkoa myöhemmin sen osoittamiseksi, että vaste on kestänyt vähintään 4 viikkoa.

   Kliininen kasvainarviointi jokaisen jakson jälkeen ja radiografinen kasvainvaste joka 2. syklin jälkeen jatkuu hoidon päättymiseen tai potilaan lopettamiseen saakka.

   8.5 Hoidon jälkeinen seuranta

   Vastaavat potilaat tarkistetaan kahden kuukauden välein kemoterapian päätyttyä. Kliininen kasvainarviointi suoritetaan 2 kuukauden välein. Radiologinen kasvainarviointi tehdään 4 kuukauden välein. Nämä jatkuvat, kunnes taudin eteneminen on dokumentoitu.

   Potilaita, jotka eivät koskaan saaneet vastetta, ja potilaita, joiden sairaus on edennyt aiemmin dokumentoidun vasteen jälkeen, seurataan kolmen kuukauden välein eloonjäämistietojen saamiseksi.

9. HOIDON PÄÄTTYMINEN JA PERUUTTAMINEN

Potilaan katsotaan saaneen hoidon päätökseen, jos:

• Potilas on suorittanut 6 hoitojaksoa.
• Potilaalla on vahvistettu CR tai vahvistettu PR ja hän on saanut vähintään 4 hoitojaksoa, eikä tutkijan mielestä lisähoitoa ole aiheellista.
• Potilaan tila SD säilyi vähintään 8 viikon ajan hoidon aikana ja sai vähintään 2 hoitojaksoa.
• Potilaalla on PD vähintään yhden täyden hoitojakson jälkeen.
• Potilas poistetaan tutkimuksesta ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi.

Potilaat voidaan keskeyttää hoidosta seuraavista syistä:

• Haitalliset kokemukset, mukaan lukien väliaikainen sairaus tai myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä.
• Jos hoitava lääkäri katsoo hoidon vaihtamisen olevan potilaan edun mukaista.
• Protokollarikkomus (mukaan lukien noudattamatta jättäminen).
• Potilas vetäytyy hänen pyynnöstään muista kuin yllä mainituista syistä.
• Menetetty seurantaan.

Kaikkia potilaita seurataan sairauden ja eloonjäämisen suhteen kuolemaan asti. 10. ELÄMÄNLAADUN (QoL) ARVIOINTI

Potilaalle on tärkeää selittää, että elämänlaadun arviointi on tärkeä osa tutkimusta ja että kaikkiin osiin tulee vastata, vaikka potilas kokee ne merkityksettömiksi. On syytä korostaa, että näiden lomakkeiden täyttäminen auttaa lääkäreitä saamaan enemmän tietoa hoidon vaikutuksista potilaiden hyvinvointiin.

Nimetty yhteyshenkilö, joka ei ole potilasta tutkimuksen yhteydessä hoitava vastuuhenkilö, on nimettävä vastaamaan täytetyn EORTC QLQ-C30- ja QLQ-LC13 -kyselylomakkeen hallinnosta, keräämisestä ja tarkastamisesta. Kyselylomake on täytettävä ennen lääkärin kuulemista EORTC:n elämänlaatuarviointiohjeiden mukaisesti. Ne tulee tarkistaa sen varmistamiseksi, että kaikkiin kysymyksiin on vastattu; palaa tarvittaessa välittömästi potilaan luo ja pyydä häntä täydentämään puuttuvat kohdat. Jos arviointi jää väliin hallinnollisen virheen vuoksi, potilaaseen tulee ottaa yhteyttä puhelimitse tai kirjeellä ja sopia kyselylomakkeen täyttö viikon sisällä arvioinnista.

Potilas voi täyttää kyselylomakkeen, jos hän osaa lukea ja ymmärtää kyselylomakkeen kieltä. Muussa tapauksessa QoL:n hallinnoijaksi nimetyn henkilön tulee lukea kysymykset kirjoitettuna, potilaan ymmärtämällä kielellä ja tallentaa vastaus kuhunkin kysymykseen vaikuttamatta hänen vastaustaan. Toimitustapa tulee merkitä kyselyyn.

11. RANDOMISATION MENETTELY

Tutkimukseen osallistujat jaetaan satunnaisesti saamaan joko gemsitabiinia tavanomaisena 30 minuutin infuusiona tai pitkittyneenä infuusiona, molemmat yhdessä karboplatiinin kanssa.

11.1 Ositus

Ositettu satunnaistaminen suoritetaan minimointimenetelmällä seuraavien tekijöiden perusteella:

(i) Keskus (National University Hospital, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH International Medical Centre) (ii) Karnofskyn suorituskykytila ​​(90–100 % vs 70–80 %) (iii) Taudin vaihe (IIIB vs. IV)

11.2 Ilmoittautuminen

Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen soittamalla National Medical Research Councilin (NMRC) kliinisten tutkimusten ja epidemiologian tutkimusyksikköön (CTERU), Singapore (+65 220-1292) maanantaista perjantaihin klo 08.30–17.30 ja klo 08.30. klo 12.30 lauantaina (Singaporen aikaa) tai faksilla (+65 220-1485), jossa ilmoitetaan, että potilas otetaan mukaan CTRG L08- tai SQLU02-tutkimukseen.

Tietoinen kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle tulee saada ennen satunnaistamista. Kaikki kelpoisuuskriteerit ja suostumuslomake tarkistetaan ja kerroinkertoimet mainitaan ennen hoidon myöntämistä. Potilas satunnaistetaan pitkäkestoiseen gemsitabiiniin (L) tai 30 minuutin lyhytinfuusioon gemsitabiiniin (S), ja hänelle annetaan koenumero. Suunnitteluun kuuluu potilaiden tasapuolinen jakaminen molempiin hoitoihin. Vahvistusfaksi lähetetään tutkijalle.

12. TILASTOJA KOSKEVAT NÄKÖKOHDAT

Otoskoon laskenta suoritetaan tilastollisen valintateorian kriteerin perusteella, kuten Simon et al (62) ja Gibbons et al (63) on kuvattu. Olettaen, että paras hoito valitaan oikein 90 %:n todennäköisyydellä ja 40 %:n perusvasteprosentin ennakoidaan, niin parhaan hoidon 15 %:n paremmuus muihin verrattuna vaadittaisiin 37 potilaan koekokoa hoitohaaraa kohden. Kokonaiskertymätavoite olisi siis 74 potilasta.

13. TILASTOANALYYSIT

Kaikkien tutkimuksen päätepisteiden tilastollinen analyysi tehdään hoidon aikomuksen perusteella. Jos potilaat menetetään seurantaan, potilaat otetaan silti mukaan analyysiin niin kauan kuin heitä tarkkaillaan. Tulosten luontainen vertailukelpoisuus tässä satunnaistetussa vaiheen II mallissa, jossa käytetään tilastollista valintateoriaa, varmistaa, että nämä kaksi hoitoa voidaan luokitella luotettavasti, kun saadaan suuria eroja.

Parasta vastetta käytetään objektiivisen kasvainvasteen analysoinnissa. Haittavaikutusten tapauksessa, jossa potilaalla on esiintynyt useita samanlaisia ​​tapahtumia, vain enimmäisarvosana dokumentoidaan analyysiä varten. Hoitoryhmien välisiä kasvaimen vastenopeuksia ja toksisuuksia verrataan kuvailevasti käyttämällä osuuksien arvioita.

Vastaavien potilaiden vasteen kesto ja vasteaika arvioidaan asianmukaisten kuvaavien tilastojen avulla. Etenemisvapaan ja kokonaiseloonjäämisen arviointi suoritetaan Kaplan-Meier-tekniikalla 1 vuoden seurannassa. Jos elossa ei ole etenemistä, potilaat, joiden sairaus ei ole edennyt, sensuroidaan sinä päivänä, jona viimeksi tiedetään olevan elossa. Vastaavasti kokonaiseloonjäämisen analyysi sensoi potilaita, jotka ovat kadonneet seurantaan tai jotka pysyivät elossa päivämääränä, jonka viimeksi tiedettiin olevan elossa.

Kunkin QoL-ulottuvuuden osalta pistemäärän muutoksia ajan mittaan verrataan hoitoryhmien välillä asianmukaisten graafisten esitteiden tai kuvaavien tilastojen avulla.

Tälle satunnaistetulle vaiheen II tutkimukselle ei ole suunniteltu välianalyysiä.

14. EETTISET NÄKÖKOHDAT

14.1 IRB/eettinen toimikunta

Ennen tutkimuksen aloittamista protokolla toimitetaan sairaalan ja terveysministeriön tutkimus- ja eettisen komitean tai vastaavan ryhmän tarkistettavaksi ja hyväksyttäväksi. Protokollan hyväksyntä ja tietoinen suostumus on saatava.

14.2 Potilastiedot

Vastuulääkäri ilmoittaa potilaalle tutkittavan hoidon taustasta ja tämän hetkisestä tiedosta erityisesti tunnettuun aktiivisuuteen ja toksisuuteen. Potilaalle kerrotaan tämän hoidon tutkivasta luonteesta ja erityisesti tähän tutkimukseen liittyvästä satunnaistamisprosessista. Potilaalle kerrotaan hänen oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman rangaistusta hoidon jatkamisesta tässä laitoksessa ja samojen lääkärien toimesta, jotka hän valitsee. Ennen karttumista kaikki potilaat allekirjoittavat kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuslomakkeen.

14.3 Tietoinen suostumus

Tietoisen suostumuksen tulee täyttää Helsingin julistuksen viimeisimmän tarkistuksen vaatimukset ja kaikki soveltuvat määräykset ja ohjeet, kuten Good Clinical Practice (Singapore).

Tutkimus selitetään perusteellisesti jokaiselle ehdokkaalle ja koehenkilön tulee antaa suostumus allekirjoittamalla ja päivämäärällä suostumuslomake.

Suostumus on hankittava ennen protokollan edellyttämien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien kaikki toimenpiteet, jotka eivät kuulu normaaliin potilaan hoitoon.

Plasman dFdC- ja dFdU-tasot

Kymmenen millilitraa verta otetaan 0 tuntia (perustaso), 10 minuuttia, 30 minuuttia, 10 minuuttia ennen infuusion päättymistä ja 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia infuusion päättymisen jälkeen. Veri otetaan 10 ml:n putkiin (vihreäpäällinen), jotka sisältävät hepariinia ja 5 mikromoolia tetrahydrouridiinia. Sitten putkia sentrifugoidaan nopeudella 3 300 rpm 15 minuuttia ja supernatanttiplasma siirretään sitten tavallisiin putkiin (punainen kärki) välitöntä varastointia varten -80 °C:ssa. Näytteet merkitään potilaan nimellä, ID-numerolla, päivämäärällä, näytteen tarkalla kellonaikalla ja protokollan numerolla. Farmakokineettinen muoto toimitetaan plasmanäytteiden mukana Singaporen kansallisen yliopiston farmakologian laitoksen farmakologian laboratorioon, professori Lee How Sung.

Plasman DFdC- ja dFdU-tasot mitataan käyttämällä käänteisfaasi-HPLC:tä Grunewaldin (22) kuvaamalla tavalla. Lyhyesti sanottuna 20 mikrolitraa - 50 mikrolitraa plasmaa injektoidaan C18 mBondapak -analyysipylvääseen (Waters Associates, Inc.). Komponentit erotetaan liikkuvalla faasilla, joka koostuu 30 minuutin lineaarisesta gradientista alkaen 100 % liuoksesta A (0,5 M ammoniumasetaatti, pH = 6,8) ja päättyen 60 % liuokseen B (50 % metanolia deionisoidussa vedessä). Virtausnopeus on 1,5 ml/min. Havaitsemisaallonpituudet ovat 275 nm ja 262 nm dFdC:lle ja dFdU:lle.

16.2 Solunsisäiset dFdCTP-tasot

Verinäytteet kerätään solunsisäisen dFdCTP:n määrittämiseksi. Vain 3 näytettä potilasta kohti, jotka on otettu 10 minuuttia gemsitabiini-infuusion alkamisen jälkeen ja 10 minuuttia ennen sen päättymistä, ja yksi infuusion keskellä, määritetään dFdCTP:n suhteen.

Plasma erotetaan ensin verestä sentrifugoimalla nopeudella 3300 rpm 20 minuutin ajan. Sitten yksitumaiset solut eristetään Ficoll-Hypaque-tiheysgradienttisentrifugoinnilla ja deoksiribonukleosiditrifosfaatit uutetaan 0,4 NHC104:lla ja happoon liukenematon materiaali poistetaan sentrifugoimalla. Supernatantti neutraloidaan sitten varovasti pH-arvoon 7 kaliumhydroksidilla ja saostunut KC104 poistetaan sitten sentrifugoimalla. Sitten dFdCTP:n erottamiseen ja kvantitoimiseen käytetään korkean erotuskyvyn ioninvaihtonestekromatografiamenetelmää.

17. OPINTOJEN HALLINTO

17.1 Huumevastuu

Eli Lilly toimittaa gemsitabiinivarastot koekäyttöön, ja kaikki nämä injektiopullot kirjataan sivuston apteekkiin.

17.2 Potilastietojen ylläpito

Tämän tutkimuksen tietojen tallentamiseen käytetään kliinisiä CTRG-raporttilomakkeita. Kaikki potilaan kliiniset raporttilomakkeet lähetetään faksilla CTRG-toimistoon (+65 777-5545). Kopio jokaisesta potilaan kelpoisuusraporttilomakkeesta, satunnaistusraporttilomakkeesta (vaihe II), tutkimusaikataulusta, suostumuslomakkeista, laboratorio- ja radiologisista raporteista sekä elämänlaatuarvioinnista säilytetään CTRG-toimistossa. Kaikki tiedot säilytetään 6 vuoden ajan tutkimuksen päättymispäivästä Singaporen GCP-ohjeiden mukaisesti