输注吉西他滨联合卡铂治疗未化疗的非小细胞癌的 I/II 期试验

学习目标：

1. 比较卡铂和恒速输注吉西他滨与标准 30 分钟输注吉西他滨的反应率
2. 比较双臂的毒性体验
3. 比较两个研究组的进展时间和总生存期

4. 使用 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-LC13 比较两个研究组的生活质量。

   纳入标准

   • 经组织学或细胞学证实的 NSCLC。
   • IIIB 期不适合自由基放射治疗（例如 具有细胞学证实的恶性积液）或 AJCC 标准定义的 IV 期疾病（见附录 1）。
   • Karnofsky 性能状态 70% 或更高（见附录 2）。
   • 存在至少一个二维或单维可测量的非 CNS 指标病变，由放射学研究或体格检查定义。
   • 既往未对晚期疾病进行化疗。 如果最后一次剂量是在研究开始前 6 个月或更长时间给予的，则允许先前的新辅助或辅助化疗，或化疗与非转移性疾病的放疗同时进行。
   • 初次手术和/或放疗后疾病复发的患者将符合条件。
   • 对于既往接受过放疗的患者，指示病灶不得位于既往放疗范围内。 最后一次放疗剂量应至少在进入研究前 3 周。 接受的放疗总量不应超过骨髓的30%。
   • 筛选实验室标准：

   白细胞计数 > 3500/微升 中性粒细胞 > 2000/微升 血小板计数 > 100,000/微升 血红蛋白 > 9 g/dl（允许输血）

   血清肌酐 < 133 微摩尔/升，或肌酐清除率 > 30 毫升/分钟，基于 Cockcroft 公式（参见第 5.1.1 节）

   胆红素 < 1.5 x 正常上限 ALT/AST < 2 x 正常上限，如果没有肝转移 < 5 x 正常上限，如果存在肝转移

   • 18岁及以上。
   • 预期寿命> 3个月。
   • 书面知情同意书。

   4.2 排除标准

   以下情况将使患者没有资格参加本研究：

   • 仅有可评估疾病的患者。
   • 活动性不受控制的感染。
   • 孕妇或哺乳期妇女。
   • 在研究期间不愿意避免怀孕的有生育能力的女性。
   • 存在研究人员认为会使患者不适合治疗的任何潜在医疗条件。
   • 在过去 5 年内伴有恶性肿瘤或既往有非小细​​胞肺癌以外的恶性肿瘤，但充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或 A 期低级别前列腺癌除外。
   • 患有中枢神经系统和/或软脑膜转移的患者；除非无症状且未接受皮质类固醇治疗。

   4.3 I期患者的纳入和排除标准

   排除标准同上。

   纳入标准与上述相同，但 I 期研究允许的以下患者组除外：

   • 仅患有可评估疾病的患者（没有可测量的病变）。
   • 对晚期 NSCLC 进行过一种（且仅一种）化疗的患者，不包括既往接受过铂类和/或吉西他滨治疗的患者。
   • 先前放射野中有指示性病变的患者。

   指标病变的可测量性

   • 可测量：病变可以至少在一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 > 20 毫米，使用传统技术或 > 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。
   • 不可测量：所有其他病灶，包括小病灶（最长直径 < 20 毫米，常规技术或 < 10 毫米，螺旋 CT 扫描）和真正不可测量的病灶。 被认为是真正不可测量的病变包括以下内容：骨骼病变、软脑膜疾病、腹水、胸膜/皮肤/肺部、未通过影像学技术确认和跟踪的腹部肿块，以及囊性病变。
   • 目标病变：所有可测量的病变，每个器官最多 5 个病变，总共 10 个病变代表所有涉及的器官，应被确定为目标病变，并在基线时进行记录和测量。 目标病灶的选择应基于其大小（最长直径的病灶）及其对精确测量的适用性（通过成像技术或临床）。 所有目标病灶的最长直径 (LD) 的总和将被计算并报告为基线总和 LD。 基线和 LD 用作表征客观肿瘤反应的参考。 如果有 > 10 个可测量病灶，那些未被选为目标病灶的将与不可测量病灶一起被视为非目标病灶。
   • 非目标病灶：所有不可测量的病灶（或疾病部位）加上列为目标病灶的 10 个以上的任何可测量病灶。 不需要进行测量，但应在基线时注意这些病变，并应将其视为“存在”或“不存在”。
   • 任何仅依靠身体检查的肿瘤测量都应由第二位医生进行验证。
   • 在整个研究中必须使用相同的诊断成像方法来评估病变。

5. 治疗计划

   5.1 第一阶段研究

   5.1.1 卡铂

   在研究的两组中，卡铂的起始剂量在第 1 天的 1 小时内以固定剂量给药，目标 AUC 为 5。 所有患者将在吉西他滨之前给予卡铂。 该剂量每 21 天重复一次，将使用 Calvert 公式计算：

   卡铂剂量 (mg) = [计算的肾小球滤过率 (GFR) + 25] x 5

   GFR 将根据 Cockroft-Gault 公式计算：

   GFR (ml/min) = (140 - 年龄) x 体重 (kg) / 0.81 x 血清肌酐 (μmol/l)

   对于女性，校正因子为 0.85（x 计算 GFR）

   5.1.2 输注吉西他滨

   在第 1 天和第 8 天，所有患者均以每分钟 10 mg/m2 的恒定速率输注吉西他滨，该周期每 21 天重复一次。 通过增加输注持续时间来实现剂量递增。 吉西他滨的总剂量在 500 毫升生理盐水中重新配制，并通过外周或中央静脉输注。

   5.2.1 疗程

   在开始治疗之前，符合条件的患者将被随机分配接受吉西他滨的标准短 30 分钟输注，或在 I 期研究确定的持续时间内以恒定速率延长输注。 双臂中的所有患者将在 1 小时内以 AUC 5 的剂量接受卡铂。

   标准臂

   第 1 天，卡铂 AUC 在 1 小时内为 5，随后在第 1 天和第 8 天，吉西他滨 1000 mg/m2 在 30 分钟内，每 21 天重复一次循环

   研究组

   第 1 天，卡铂 AUC 在 1 小时内为 5，随后吉西他滨 10 mg/m2/min，MTD，第 1 天和第 8 天，每 21 天重复一次循环

   支持治疗

   • 根据当地政策，所有患者都应接受预防恶心和呕吐的术前用药。
   • 不允许使用预防性生长因子。
   • 生长因子只允许在救援环境中使用，例如。 4 级中性粒细胞减少症持续超过 7 天，或发热性中性粒细胞减少症。

   5.2.2 第 2 周期和后续周期的给药

   下一个治疗周期将按计划开始提供

   • 没有肿瘤进展的证据

   • 中性粒细胞 ~ 2 x 109/L
   • 血小板 ~ 100,000 x 109/l
   • 不存在 2 级或以上的非血液学毒性

   5.2.3 剂量修改

   5.2.3.1 一般规则

   • 不允许患者内部剂量增加。
   • 任何需要减少剂量的患者将没有资格在研究的剩余部分进行任何剂量增加。
   • 治疗可能会延迟至第 35 天，以使患者有足够的时间从治疗相关的毒性中恢复过来。 任何不能在第 35 天前进入下一个周期的患者将停止研究。

   5.2.3.2 基于血液学毒性的剂量调整

   根据第 8 天计数调整 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) 作用 > 75 和 > 1.0 继续第 8 天剂量 > 75 和 0.5 - 1.0 继续减少剂量 50 - 75 和 ~ 0.5 继续减少剂量剂量 < 50 和/或 < 0.5 省略剂量 当第 8 天剂量减少时，相同的减少剂量将用于下一个周期。

   当第 8 天的剂量被省略时，周期完成，下一个周期将安排在第 22 天，剂量减少。

   根据最低计数调整剂量 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) 作用 ~ 25 无出血且 ~ 0.5 或 < 0.5 持续 < 7 天 无变化 < 25 或 < 50 有出血和/或 < 0.5超过 7 天 剂量减少（见下文） 任何且 < 0.5 和发烧 剂量减少 2 次剂量减少后上述任何情况再次发生 关闭研究

   根据第 22 天的计数进行调整 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) 行动

   ~ 100 和 > 2.0 继续下一个周期 < 100 和/或 < 2.0 延迟 1 周 最多延迟 2 周（下一个周期必须在第 35 天开始才能继续研究）

   剂量减少方案 第一次减少 第二次减少 第三次减少 卡铂 AUC 4.5 AUC 4.0 关闭研究 吉西他滨（标准组） 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) 关闭研究 输注吉西他滨 II 期持续时间的 75% 先前输注持续时间的 50% 关闭研究

   5.2.3.3 非血液学毒性的剂量调整

   任何 3 级或 4 级非血液学毒性，除了恶心、呕吐、疲劳和可逆性转氨酶炎外，都会使患者停止研究。

   在进入下一个周期之前，非血液学毒性必须低于 2 级。 如果它们高于 2 级，则治疗延迟 1 周。 治疗最多可延迟 2 周。

   5.2.4 治疗时间

   有反应的患者将接受最多六个周期的化疗。

   治疗完成或退出后，患者可根据其医生的判断继续接受进一步治疗。

   筛选评估

   以下筛查调查必须在第 1 周期第 1 天后的 28 天内进行：

   • 完成肿瘤状态的分期和记录 - 基线胸部 X 光、胸部 CT、腹部、大脑和骨骼扫描（如果有临床指征）。

   以下筛查评估和调查必须在首次治疗后 14 天内进行，包括以下内容：

   • 同意

   • 完整的病史，包括症状详情、既往治疗、任何残留毒性、伴随的医疗条件和药物

   • 身体检查，包括记录所有可触及的病变、生命体征、体重和身高以及KPS。

   • 指示性病变的文件，包括评估日期、病变部位的描述、尺寸和跟进病变的诊断研究类型。 在整个研究中必须使用相同的诊断方法来评估病变。

   以下测试必须在第一次治疗后 7 天内进行，包括以下内容：

   • 全血细胞计数
   • 血清电解质和肝酶、总钙和镁
   • 血清妊娠试验（如果适用）
   • 试纸尿液分析 - 如果试纸对蛋白质或血液呈阳性，则需要进行完整的显微镜检查

   8.3 治疗期间评价

   在每个周期的第 1 天之前

   • 病史和体格检查

   • 评估和记录先前课程的毒性。 分配适当的毒性等级（见附录 4）。

   • 记录自上一个周期以来服用的所有药物。

   • 体重测量以重新计算体表面积和肌酐清除率

   • 疾病症状的评估（QoL 问卷应在研究者评估之前由患者提供并填写）。

   • 绩效状态评估
   • 全血细胞计数、电解质和肝酶（如果第 15 天水平异常）。
   • 尿液试纸分析，如果基线结果异常
   • 应在每个治疗周期之前进行临床肿瘤测量
   • 应在每 2 个治疗周期后进行影像学肿瘤测量。
   • 如有必要，修改下一个周期的剂量（参见第 5.2.3 节）。

   第 8 天评估

   • 全血细胞计数

   第 15 天评估

   • 全血细胞计数、电解质和肝酶

   8.4 反应评价

   2 个疗程后可评估患者的反应。 应在每个治疗周期之前进行临床肿瘤测量。 应在每 2 个治疗周期后进行影像学肿瘤测量。

   如果患者首次满足 CR、PR 或 SD 的反应标准（见第 7 节），将在 4 周或更长时间后进行另一次临床和影像学肿瘤评估，以证明反应已持续至少 4 周。

   每个周期后的临床肿瘤评估和每 2 个周期后的影像学肿瘤反应将持续到治疗完成或患者退出。

   8.5 治疗后随访

   化疗完成后，将每 2 个月对有反应的患者进行一次复查。 临床肿瘤评估将每月进行 2 次。 影像学肿瘤评估将每 4 个月进行一次。 这些将持续到记录到疾病进展为止。

   从未有反应的患者，以及在先前记录的反应后疾病进展的患者将每 3 个月随访一次以获取生存数据。

9. 治疗完成和退出

如果出现以下情况，患者将被视为完成治疗：

• 患者已完成 6 个疗程。
• 患者具有确认的 CR 或确认的 PR，并且接受了至少 4 个周期的治疗，并且研究者认为没有进一步治疗的指征。
• 患者在治疗中保持状态 SD 至少 8 周，并接受至少 2 个周期的治疗。
• 患者在完成至少一个完整疗程后出现 PD。
• 由于不可接受的毒性，患者被从研究中移除。

由于以下原因，患者可能会退出治疗：

• 不良经历，包括并发疾病或不可接受的毒性。
• 如果主治医师认为改变疗法最符合患者的利益。
• 违反协议（包括不遵守）。
• 患者因上述以外的原因应他/她的要求退出。
• 失去了跟进。

将跟踪所有患者的疾病状况和存活直至死亡。 10. 生活质量 (QoL) 评估

必须向患者解释 QoL 评估是试验的重要部分，即使患者认为它们无关紧要，也应回答所有部分。 应该强调的是，完成这些表格可以帮助医生更多地了解治疗对患者健康的影响。

除了在试验中管理患者的负责临床医生以外，必须指定指定的联系人负责管理、收集和检查已完成的 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-LC13 问卷。 根据 EORTC 的 QoL 评估指南，必须在咨询临床医生之前填写问卷。 应对它们进行检查以确保所有问题都已得到回答；如有必要，立即回到患者身边并要求他或她填写任何遗漏的项目。 如果由于管理失败而错过评估，应通过电话或信件联系患者，并应安排在预定评估后一周内进行问卷调查。

如果患者能够阅读并理解调查问卷的语言，则可以由患者填写调查问卷。 否则，负责管理 QoL 的指定人员应以患者理解的语言读出所写的问题，并在不影响他/她的回答的情况下记录对每个问题的回答。 问卷中应注明分娩方式。

11. 随机化程序

研究参与者将被随机分配接受传统的 30 分钟输注或长期输注吉西他滨，两者均与卡铂联合使用。

11.1 分层

将根据以下因素使用最小化方法进行分层随机化：

(i) 中心（国立大学医院、悉尼癌症中心、约翰霍普金斯-国立大学医院国际医疗中心） (ii) Karnofsky 表现状态（90 - 100% 对 70 - 80%） (iii) 疾病分期（IIIB 对 IV）

11.2 注册

患者将在周一至周五 0830 至 1730 小时和 0830 至星期六 1230 时（新加坡时间），或通过传真 (+65 220-1485)，说明患者将进入 CTRG L08 或 SQLU02 试验。

应在随机化之前获得参与研究的知情书面同意。 将检查所有资格标准和同意书，并在分配治疗前说明分层因素。 患者将被随机分配至长输注吉西他滨 (L) 或 30 分钟短输注吉西他滨 (S)，并分配一个试验编号。 该设计将涉及将患者平等分配给两种治疗。 确认传真将发送给调查员。

12. 统计考虑

样本量计算是根据 Simon 等人 (62) 和 Gibbons 等人 (63) 中详述的统计选择理论标准进行的。 假设正确选择最佳治疗的概率为 90%，并预计基线反应率为 40%，那么要检测最佳治疗优于其他治疗的 15%，则需要每个治疗组进行 37 名患者的试验规模。 因此，总应计目标为 74 名患者。

13. 统计分析

所有研究终点的统计分析将在意向治疗的基础上进行。 如果失访，患者在观察期间仍将被纳入分析。 这种使用统计选择理论的随机 II 期设计结果的内在可比性确保了在获得较大差异时可以可靠地对两种治疗进行排序。

最佳反应将用于客观肿瘤反应的分析。 在不良事件的情况下，如果同一类型的多个事件在患者身上发生，则仅记录最高等级以供分析。 治疗组之间的肿瘤反应率和毒性将使用比例估计进行描述性比较。

将使用适当的描述性统计评估响应患者的响应持续时间和响应时间。 无进展生存期和总生存期的评估将在 1 年随访时使用 Kaplan-Meier 技术进行。 在无进展生存期的情况下，疾病未进展的患者将在最后已知存活的日期进行审查。 类似地，总生存期的分析审查了失访患者或在最后已知存活日期仍存活的患者。

对于每个 QoL 维度，将通过适当的图形表示或描述性统计在治疗组之间比较分数随时间的变化。

此随机 II 期试验未计划进行中期分析。

14. 伦理考虑

14.1 IRB/伦理委员会

在研究开始之前，方案将提交医院和卫生部研究与伦理委员会或同等团体审查和批准。 必须获得协议的批准和知情同意。

14.2 患者信息

负责的医生将告知患者有关正在研究的治疗的背景和当前知识，并特别提及已知的活性和毒性。 患者将被告知这种治疗的研究性质，特别是本研究中涉及的随机化过程。 患者将被告知他或她有权随时退出研究，而不会因继续在该机构和他选择的同一位医生接受护理而受到任何处罚。 在应计之前，所有患者都将签署一份书面的知情同意书。

14.3 知情同意

知情同意应符合最新修订的赫尔辛基宣言和任何适用的法规和指南，如良好临床实践（新加坡）的要求。

将向每位潜在候选人完整解释该研究，并且受试者必须通过在同意书上签名并注明日期表示同意。

在执行任何协议要求的程序之前必须获得同意，包括任何不属于正常患者护理的程序。

血浆 dFdC 和 dFdU 水平

在输注结束前0小时（基线）、10分钟、30分钟、10分钟和输注结束后30分钟、1小时、2小时抽取10毫升血液。 血液将被吸入含有肝素和 5 微摩尔四氢尿苷的 10 毫升试管（绿色顶部）中。 然后将试管以 3300 rpm 的转速离心 15 分钟，然后将上清液血浆转移到普通试管（红色顶部）中，以便在 -80oC 下立即储存。 样本将标有患者姓名、身份证号码、日期、样本的确切时间和方案编号。 药代动力学表格将随血浆样本一起送到新加坡国立大学药理学系的药理学实验室，由李浩成教授转交。

如 Grunewald (22) 所述，将使用反相 HPLC 测量血浆中的 DFdC 和 dFdU 水平。 简而言之，将 20 微升至 50 微升血浆注入 C18 mBondapak 分析柱（Waters Associates, Inc.）。 将使用流动相分离组分，该流动相由 30 分钟的线性梯度组成，从 100% 溶液 A（0.5M 乙酸铵，pH = 6.8）开始，到 60% 溶液 B（50% 甲醇的去离子水）结束。 流速为 1.5 毫升/分钟。 dFdC 和 dFdU 的检测波长分别为 275 nm 和 262 nm。

16.2 细胞内 dFdCTP 水平

将收集血样以测定细胞内 dFdCTP。 每位患者仅在吉西他滨输注开始后 10 分钟和输注结束前 10 分钟获得 3 个样本，在输注中间获得一个样本，将用于测定 dFdCTP。

首先通过以 3300 rpm 离心 20 分钟将血浆与血液分离。 然后通过 Ficoll-Hypaque 密度梯度离心分离单核细胞，并用 0.4 NHClO4 提取脱氧核糖核苷三磷酸，并通过离心去除酸不溶性物质。 然后用氢氧化钾小心地将上清液中和至 pH 7，然后通过离心除去沉淀的 KClO4。 然后使用离子交换高效液相色谱法分离和定量 dFdCTP。

17. 研究管理

17.1 药物问责制

吉西他滨的库存将由 Eli Lilly 提供用于试验目的，所有这些小瓶将在现场药房清点。

17.2 患者记录的维护

CTRG 临床报告表将用于记录本研究的数据。 所有患者临床报告表都将传真至 CTRG 办公室 (+65 777-5545)。 每名患者的资格报告表、随机化报告表（II 期）、研究时间表、同意书、实验室和放射学报告以及 QoL 评估的副本将保存在 CTRG 办公室。 根据新加坡 GCP 指南，所有记录将在研究结束之日后保存 6 年