慢性 HBV/HCV の治療薬としての 4-メチルウンベリフェロン

（私）。慢性B型肝炎

急性感染後の HBV の慢性化は、年齢と強く関連しています。周産期に HBV に感染した乳児の大部分 (90%) は慢性感染症を発症しますが、後年に HBV に感染したほとんどの人は感染を解消します [参考文献 1]。 慢性 HBV 患者は、肝硬変および肝がんの生涯リスクが 15 ～ 25% あります。 毎年推定 5,000 人が、慢性 HBV 感染の合併症 (肝硬変および肝細胞癌) で死亡しています。

食品医薬品局 (FDA) は、慢性 HBV の治療薬として、インターフェロン-α (IFN-α)、ラミブジン、およびアデフォビル ジピボキシルの 3 つの薬剤を承認しています。 慢性 HBV 患者の 3 分の 1 のみが IFN-α 治療に対して持続的な反応を示し、副作用は一般的です [参考文献 2]。 新しい経口投与ヌクレオシド類似体（ラミブジンまたはアデフォビルジピボキシル）の使用は、通常、ウイルスの迅速な初期クリアランスを引き起こし、副作用が少なくなります。しかし、セロコンバージョン率は低く、ラミブジンによる長期治療 (持続的な反応に必要) はしばしば耐性をもたらします [参考文献 2]。 これまでのところ、アデフォビル ジピボキシルは、ラミブジンで観察された高い耐性率を示していませんが、最終的には耐性が発現すると予想されます [参考文献 3]。 要約すると、現在承認されている HBV 治療の主な問題には、費用、毒性、および耐性の発生が含まれます。

(ii)。慢性C型肝炎

C 型肝炎による慢性ウイルス性肝炎は、世界中で約 1 億 7,000 万人が罹患している巨大な医学的問題です (WHO) [参考文献 4]。 米国では、推定 270 万人が慢性 HCV に苦しんでおり、年間 10,000 ～ 12,000 人がこの疾患に起因して死亡しています (参考文献 5)。 米国における慢性 HCV 感染は、通常、注射可能な薬物の使用、性的接触、または汚染された血液製剤の受領によって獲得されます (抗体スクリーニングが 1990 年に開始される前)。 HCV にさらされたほとんどの人 (75%) は、無症候性の慢性感染症を発症します。 最終的に、15% ～ 20% が介入なしで肝硬変や肝臓癌で死亡します [参考文献 4]。

C 型慢性肝炎の治療薬として認可されているのは、IFN-α (標準またはペグ化) とリバビリンの 2 つだけです。 IFN-α 単剤療法に対する持続的な反応は、最大 35% の患者で発生しています。併用療法（ペグ化 IFN-α とリバビリン）では、より高い反応が見られます [参考文献 6、7]。 併用療法に対する反応は、HCV 遺伝子型と密接に関連しています (タイプ 2 および 3 が最も反応性が高い)。 かなりの数の患者が再発するか、標準治療に反応せず、通常、再治療は最初の治療よりも効果が低くなります [参考文献 8]。

(ⅲ). 4-メチルウンベリフェロン

ウンベリフェロン (7-ヒドロキシクマリン) [参考文献 9] は、多くの種の植物、特にセリ科、マメ科、およびオレ科に存在する物質であり、マンナ灰、スイート ウッドラフ、ジャーマン カモミール、セロリ、パセリなどの一般的な植物が含まれます。 自然界では、ウンベリフェロンは植物を細胞の損傷、侵入、外傷、および感染から保護するのに役立ちます. それらの 7-ヒドロキシクマリン誘導体 (4-メチルウンベリフェロン) [参考文献 10] は、試薬、植物成長因子、日焼け止め、胆汁分泌促進薬、および鎮痙薬として、肝臓治療に使用されています。 また、光保護剤として、医療用レーザーのキャリブレーション、分析化学での硝酸の定量にも使用されます。

活性物質として 4-メチルウンベリフェロンを含む製品は、1990 年以来、栄養補助食品として米国およびヨーロッパで入手可能です (商品名 Heparvit®、Heparmed®、DetoxPro® で)。 これらの製品は、肝機能をサポートし、解毒を改善するものとして宣伝されています. ヨーロッパの多くの地域では、4-メチルウンベリフェロンを含む製品が医薬品としても入手可能であり、鎮痙薬および胆汁分泌促進薬として使用されています [参考文献 11] (胆汁産生の増加による肝臓の解毒システムの改善)。

7-ヒドロキシクマリンは体内の天然代謝物でもあり、エタノール、化学療法薬、アセトアミノフェン、同化ステロイド、その他の肝毒性薬の代謝に重要な役割を果たします [参考文献 12]。 実際、4-メチルウンベリフェリル グルクロニド (4-メチルウンベリフェロンの代謝産物) の濃度の測定は、肝臓毒性のある薬物の毒性レベルを決定するための一般的なアッセイです [参考文献 13]。

肝保護剤、抗炎症剤、化学療法剤、および抗ウイルス物質としての4-メチルウンベリフェロンの幅広い潜在的な医学的利点が記載されています[参考文献13、14]。 最近の研究では、4-メチルウンベリフェロン (および他の 7-ヒドロキシクマリン誘導体) が、ヘリコバクター ピロリ [参考文献 15]、いくつかの種類の癌 [参考文献 15-19]、およびアルツハイマー病 [参考文献 20] に対して有効である可能性があることが示されています。