4-metilumbelliferone come trattamento per HBV/HCV cronico

(io). Epatite cronica B

La cronicità dell'HBV dopo l'infezione acuta è fortemente correlata all'età; la maggior parte (90%) dei bambini che acquisiscono l'HBV perinatalmente sviluppano un'infezione cronica, mentre la maggior parte delle persone che acquisiscono l'HBV più tardi nella vita risolvono l'infezione [rif 1]. I pazienti con HBV cronico hanno un rischio nel corso della vita del 15-25% di cirrosi epatica e cancro epatico. Si stima che circa 5.000 persone muoiano ogni anno per complicanze dell'infezione cronica da HBV (cirrosi e carcinoma epatocellulare).

Tre farmaci sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell'HBV cronico: interferone-α (IFN-α), lamivudina e adefovir dipivoxil. Solo un terzo dei pazienti con HBV cronico sviluppa una risposta sostenuta al trattamento con IFN-α e gli effetti avversi sono comuni [ref 2]. L'uso dei più recenti analoghi nucleosidici somministrati per via orale (lamivudina o adefovir dipivoxil) provoca in genere una rapida eliminazione iniziale del virus ed è associato a un minor numero di effetti avversi; tuttavia, i tassi di sieroconversione sono bassi e la terapia a lungo termine con lamivudina (necessaria per risposte sostenute) provoca spesso resistenza [ref 2]. Adefovir dipivoxil, finora, non ha mostrato l'alto tasso di resistenza osservato con lamivudina, ma si prevede che alla fine si svilupperà resistenza [rif 3]. In sintesi, i principali problemi con la terapia attualmente approvata per l'HBV includono la spesa, la tossicità e lo sviluppo di resistenza.

(ii). Epatite cronica C

L'epatite virale cronica dovuta all'epatite C è un enorme problema medico, che colpisce circa 170 milioni di persone in tutto il mondo (OMS) [ref 4]. Negli Stati Uniti, circa 2,7 milioni di persone soffrono di HCV cronico, con 10.000-12.000 decessi all'anno attribuibili alla malattia (rif. 5). Le infezioni croniche da HCV negli Stati Uniti sono generalmente acquisite attraverso l'uso di droghe iniettabili, il contatto sessuale o la ricezione di emoderivati ​​contaminati (prima che lo screening anticorpale fosse avviato nel 1990). La maggior parte delle persone esposte all'HCV (75%) sviluppa un'infezione cronica asintomatica. Alla fine, il 15% -20% morirà di cirrosi e cancro al fegato senza intervento [ref 4].

Solo due farmaci sono autorizzati per il trattamento dell'epatite cronica C: IFN-α (standard o pegilato) e ribavirina. Risposte sostenute alla monoterapia con IFN-α si sono verificate fino al 35% dei pazienti; risposte più elevate possono essere osservate con il trattamento combinato (IFN-α pegilato e ribavirina) [ref 6,7]. Le risposte alla terapia di combinazione sono strettamente legate al genotipo dell'HCV (tipi 2 e 3 più reattivi). Un numero significativo di pazienti ricade o non risponde al trattamento standard e il ritrattamento è in genere meno efficace della terapia iniziale [rif 8].

(iii). 4-metilumbelliferone

Le ombrellifere (7-idrossicumarine) [ref 9] sono sostanze presenti in molte specie di piante, in particolare ombrellifere, fabaceae e oleaceae, che includono piante comuni come orniello, asperula, camomilla tedesca, sedano, prezzemolo e altri. In natura, gli umbelliferoni aiutano a proteggere le piante da danni cellulari, infestazioni, traumi e infezioni. I loro derivati ​​7-idrossicumarinici (4-metilumbelliferoni) [ref 10] sono usati nella terapia del fegato, come reagenti, fattori di crescita delle piante, creme solari, coleretici e spasmolitici. Sono anche usati come agenti di protezione dalla luce, nella calibrazione dei laser medici e nella chimica analitica per la quantificazione dell'acido nitrico.

I prodotti contenenti 4-metilumbelliferone come principio attivo sono disponibili negli Stati Uniti e in Europa dal 1990, come integratori alimentari (con i nomi commerciali Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Questi prodotti sono promossi come supporto della funzione epatica e miglioramento della disintossicazione. In molte parti d'Europa, i prodotti contenenti 4-metilumbelliferone sono anche disponibili come farmaci e usati come spasmolitici e coleretici [ref 11] (miglioramento dei sistemi di disintossicazione del fegato attraverso l'aumento della produzione di bile).

Le 7-idrossicumarine sono anche metaboliti naturali nel corpo che svolgono ruoli importanti nel metabolismo di etanolo, farmaci chemioterapici, paracetamolo, steroidi anabolizzanti e altri farmaci epatotossici [rif 12]. In effetti, la misurazione delle concentrazioni di 4-metilumbelliferil glucuronide (un prodotto metabolico del 4-metilumbelliferone) è un test comune per determinare il livello di tossicità dei farmaci tossici per il fegato [rif 13].

Sono stati descritti gli ampi potenziali benefici medici del 4-metilumbelliferone come epatoprotettore, agente antinfiammatorio, agente chemioterapico e sostanza antivirale [ref 13,14]. Studi più recenti indicano che il 4-metilumbelliferone (e altri derivati ​​7-idrossicumarinici) può essere efficace contro l'Helicobacter pylori [ref 15], diversi tipi di cancro [ref 15-19] e il morbo di Alzheimer [ref 20].