4-Methylumbeliferon jako leczenie przewlekłego HBV/HCV

(ja). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Przewlekłość HBV po ostrym zakażeniu jest silnie związana z wiekiem; u większości (90%) noworodków zakażonych HBV w okresie okołoporodowym rozwija się przewlekła infekcja, podczas gdy u większości osób, które zaraziły się HBV w późniejszym okresie życia, infekcja ustępuje [ref. 1]. Pacjenci z przewlekłym HBV mają 15-25% ryzyko marskości wątroby i raka wątroby w ciągu całego życia. Szacuje się, że każdego roku 5000 osób umiera z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV (marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy).

Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła trzy leki do leczenia przewlekłego HBV: interferon-α (IFN-α), lamiwudyna i dipiwoksyl adefowiru. Tylko jedna trzecia pacjentów z przewlekłym HBV rozwija trwałą odpowiedź na leczenie IFN-α, a działania niepożądane są częste [ref. 2]. Stosowanie nowszych, podawanych doustnie analogów nukleozydów (lamiwudyny lub dipiwoksylu adefowiru) zazwyczaj powoduje szybkie początkowe usunięcie wirusa i wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych; jednakże współczynniki serokonwersji są niskie, a długotrwała terapia lamiwudyną (wymagana do uzyskania trwałych odpowiedzi) często prowadzi do oporności [ref. 2]. Jak dotąd dipiwoksyl adefowiru nie wykazał wysokiego wskaźnika oporności obserwowanego w przypadku lamiwudyny, ale oczekuje się, że oporność ostatecznie się rozwinie [ref. 3]. Podsumowując, główne problemy związane z obecnie zatwierdzoną terapią HBV obejmują koszty, toksyczność i rozwój oporności.

(ii). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby spowodowane wirusowym zapaleniem wątroby typu C jest ogromnym problemem medycznym, dotykającym około 170 milionów ludzi na całym świecie (WHO) [ref. 4]. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że 2,7 miliona ludzi cierpi na chroniczne zakażenie HCV, a 10 000-12 000 zgonów rocznie można przypisać tej chorobie (ref. 5). Przewlekłe infekcje HCV w Stanach Zjednoczonych są zwykle nabywane poprzez przyjmowanie narkotyków w formie iniekcji, kontakty seksualne lub przyjmowanie skażonych produktów krwiopochodnych (zanim rozpoczęto badania przesiewowe w kierunku przeciwciał w 1990 r.). U większości osób narażonych na kontakt z HCV (75%) dochodzi do bezobjawowego przewlekłego zakażenia. Ostatecznie 15%-20% umrze z powodu marskości i raka wątroby bez interwencji [ref. 4].

Tylko dwa leki są zarejestrowane do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C: IFN-α (standardowy lub pegylowany) i rybawiryna. Trwałe odpowiedzi na monoterapię IFN-α wystąpiły nawet u 35% pacjentów; wyższe odpowiedzi można zaobserwować w przypadku leczenia skojarzonego (pegylowany IFN-α i rybawiryna) [ref. 6,7]. Odpowiedzi na terapię skojarzoną są ściśle związane z genotypem HCV (typy 2 i 3 są najbardziej wrażliwe). Znaczna liczba pacjentów ma nawrót lub nie reaguje na standardowe leczenie, a ponowne leczenie jest zazwyczaj mniej skuteczne niż terapia początkowa [ref. 8].

(iii). 4-metyloumbeliferon

Baldaszowate (7-hydroksykumaryny) [ref. 9] to substancje obecne w wielu gatunkach roślin, zwłaszcza baldaszkowatych, bobowatych i oleowatych, do których należą takie rośliny pospolite jak manna jesionowa, marzanka wonna, rumianek pospolity, seler, pietruszka i inne. W naturze baldaszkowate pomagają chronić rośliny przed uszkodzeniem komórek, inwazją, urazami i infekcjami. Ich pochodne 7-hydroksykumaryny (4-metyloumbeliferony) [ref. 10] są stosowane w terapii wątroby, jako odczynniki, czynniki wzrostu roślin, filtry przeciwsłoneczne, środki żółciopędne i spazmolityczne. Są również stosowane jako środki chroniące przed światłem, do kalibracji laserów medycznych oraz w chemii analitycznej do ilościowego oznaczania kwasu azotowego.

Produkty zawierające 4-metyloumbeliferon jako substancję czynną są dostępne w USA i Europie od 1990 roku jako suplementy diety (pod nazwami handlowymi Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Produkty te są promowane jako wspomagające pracę wątroby i poprawiające detoksykację. W wielu częściach Europy produkty zawierające 4-metyloumbeliferon są również dostępne jako leki i stosowane jako leki spazmolityczne i żółciopędne [ref. 11] (poprawa systemów detoksykacji wątroby poprzez zwiększenie produkcji żółci).

7-hydroksykumaryny są również naturalnymi metabolitami w organizmie, które odgrywają ważną rolę w metabolizmie etanolu, leków chemioterapeutycznych, acetaminofenu, sterydów anabolicznych i innych leków hepatotoksycznych [ref. 12]. Rzeczywiście, pomiar stężenia glukuronidu 4-metyloumbelliferylu (produktu metabolizmu 4-metyloumbeliferylu) jest powszechnym testem służącym do określania poziomu toksyczności leków toksycznych dla wątroby [ref. 13].

Opisano szerokie potencjalne korzyści medyczne 4-metyloumbeliferonu jako środka hepatoprotekcyjnego, przeciwzapalnego, chemioterapeutycznego i przeciwwirusowego [ref. 13,14]. Nowsze badania wskazują, że 4-metyloumbeliferon (i inne pochodne 7-hydroksykumaryny) mogą być skuteczne przeciwko Helicobacter pylori [ref 15], kilku rodzajom raka [ref 15-19] i chorobie Alzheimera [ref 20].