4-Methylumbelliferon als Behandlung für chronisches HBV/HCV

(ich). Chronische Hepatitis B

Chronizität von HBV nach akuter Infektion ist stark altersabhängig; Die Mehrheit (90 %) der Säuglinge, die sich perinatal mit HBV infizieren, entwickelt eine chronische Infektion, während die meisten Personen, die sich später im Leben mit HBV infizieren, ihre Infektion ausheilen [Ref. 1]. Patienten mit chronischem HBV haben ein lebenslanges Risiko von 15–25 %, an Leberzirrhose und Leberkrebs zu erkranken. Schätzungsweise 5.000 Menschen sterben jedes Jahr an den Komplikationen einer chronischen HBV-Infektion (Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom).

Drei Medikamente wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von chronischem HBV zugelassen: Interferon-α (IFN-α), Lamivudin und Adefovirdipivoxil. Nur ein Drittel der chronischen HBV-Patienten entwickelt eine anhaltende Reaktion auf die Behandlung mit IFN-α, und Nebenwirkungen sind häufig [Ref. 2]. Die Anwendung der neueren oral verabreichten Nukleosid-Analoga (Lamivudin oder Adefovirdipivoxil) führt typischerweise zu einer schnellen initialen Virus-Clearance und ist mit weniger Nebenwirkungen verbunden; die Serokonversionsraten sind jedoch niedrig, und eine Langzeittherapie mit Lamivudin (erforderlich für anhaltendes Ansprechen) führt häufig zu Resistenzen [Ref. 2]. Adefovir Dipivoxil hat bisher nicht die hohe Resistenzrate gezeigt, die bei Lamivudin beobachtet wurde, aber es wird erwartet, dass sich irgendwann eine Resistenz entwickeln wird [Ref. 3]. Zusammenfassend umfassen die Hauptprobleme der derzeit zugelassenen Therapie von HBV die Kosten, die Toxizität und die Entwicklung von Resistenzen.

(ii). Chronische Hepatitis C

Chronische Virushepatitis aufgrund von Hepatitis C ist ein enormes medizinisches Problem, von dem weltweit etwa 170 Millionen Menschen betroffen sind (WHO) [Ref. 4]. In den USA leiden schätzungsweise 2,7 Millionen Menschen an chronischem HCV, wobei 10.000–12.000 Todesfälle pro Jahr auf die Krankheit zurückzuführen sind (Ref. 5). Chronische HCV-Infektionen in den USA werden normalerweise durch injizierbaren Drogenkonsum, sexuellen Kontakt oder den Erhalt von kontaminierten Blutprodukten erworben (bevor das Antikörper-Screening 1990 begonnen wurde). Die meisten HCV-exponierten Personen (75 %) entwickeln eine asymptomatische chronische Infektion. Schließlich sterben 15 % bis 20 % ohne Intervention an Zirrhose und Leberkrebs [Ref. 4].

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C sind nur zwei Medikamente zugelassen: IFN-α (Standard oder pegyliert) und Ribavirin. Anhaltende Reaktionen auf die IFN-α-Monotherapie traten bei bis zu 35 % der Patienten auf; ein höheres Ansprechen kann bei einer Kombinationsbehandlung (pegyliertes IFN-α und Ribavirin) beobachtet werden [Ref. 6,7]. Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie ist eng mit dem HCV-Genotyp verbunden (Typ 2 und 3 sprechen am besten an). Eine beträchtliche Anzahl von Patienten erleidet einen Rückfall oder spricht nicht auf die Standardbehandlung an, und eine erneute Behandlung ist in der Regel weniger wirksam als die Ersttherapie [Ref. 8].

(iii). 4-Methylumbelliferon

Umbelliferone (7-Hydroxycumarine) [Ref. 9] sind Substanzen, die in vielen Pflanzenarten vorkommen, insbesondere Umbelliferae, Fabaceae und Oleaceae, zu denen so übliche Pflanzen wie Manna-Esche, Waldmeister, deutsche Kamille, Sellerie, Petersilie und andere gehören. In der Natur tragen Umbelliferone dazu bei, Pflanzen vor Zellschäden, Befall, Verletzungen und Infektionen zu schützen. Ihre 7-Hydroxycumarin-Derivate (4-Methylumbelliferone) [Ref. 10] werden in der Lebertherapie als Reagenzien, Pflanzenwachstumsfaktoren, Sonnenschutzmittel, Choleretika und Spasmolytika verwendet. Sie werden auch als Lichtschutzmittel, bei der Kalibrierung medizinischer Laser und in der analytischen Chemie zur Quantifizierung von Salpetersäure verwendet.

Produkte mit dem Wirkstoff 4-Methylumbelliferon sind seit 1990 in den USA und Europa als Nahrungsergänzungsmittel (unter den Handelsnamen Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®) erhältlich. Diese Produkte werden als Unterstützung der Leberfunktion und zur Verbesserung der Entgiftung beworben. In vielen Teilen Europas sind Produkte, die 4-Methylumbelliferon enthalten, auch als Arzneimittel erhältlich und werden als Spasmolytika und Choleretika verwendet [Ref. 11] (Verbesserung der Entgiftungssysteme der Leber durch erhöhte Gallenproduktion).

7-Hydroxycumarine sind auch natürliche Metaboliten im Körper, die eine wichtige Rolle im Metabolismus von Ethanol, chemotherapeutischen Arzneimitteln, Paracetamol, anabolen Steroiden und anderen hepatotoxischen Arzneimitteln spielen [Ref. 12]. Tatsächlich ist die Messung der Konzentrationen von 4-Methylumbelliferylglucuronid (ein Stoffwechselprodukt von 4-Methylumbelliferon) ein üblicher Assay zur Bestimmung des Toxizitätsgrades von lebertoxischen Arzneimitteln [Ref. 13].

Der breite potenzielle medizinische Nutzen von 4-Methylumbelliferon als Leberschutzmittel, entzündungshemmendes Mittel, chemotherapeutisches Mittel und antivirale Substanz wurde beschrieben [Ref. 13,14]. Neuere Studien weisen darauf hin, dass 4-Methylumbelliferon (und andere 7-Hydroxycumarin-Derivate) gegen Helicobacter pylori [Ref. 15], verschiedene Krebsarten [Ref. 15-19] und die Alzheimer-Krankheit [Ref. 20] wirksam sein können.