4-Methylumbelliferon som en behandling for kronisk HBV/HCV

(Jeg). Kronisk hepatitt B

Kronisitet av HBV etter akutt infeksjon er sterkt aldersrelatert; majoriteten (90 %) av spedbarn som får HBV perinatalt fortsetter å utvikle kronisk infeksjon, mens de fleste som får HBV senere i livet løser infeksjonen sin [ref 1]. Pasienter med kronisk HBV har 15-25 % livstidsrisiko for levercirrhose og leverkreft. Anslagsvis 5000 mennesker dør hvert år av komplikasjoner av kronisk HBV-infeksjon (cirrhose og hepatocellulært karsinom).

Tre legemidler er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av kronisk HBV: interferon-α (IFN-α), lamivudin og adefovirdipivoksil. Bare en tredjedel av kroniske HBV-pasienter utvikler en vedvarende respons på IFN-α-behandling, og bivirkninger er vanlige [ref 2]. Bruk av de nyere oralt administrerte nukleosidanalogene (lamivudin eller adefovirdipivoksil) forårsaker vanligvis rask initial clearance av virus og er assosiert med færre bivirkninger; serokonversjonsratene er imidlertid lave, og langtidsbehandling med lamivudin (kreves for vedvarende respons) resulterer ofte i resistens [ref 2]. Adefovirdipivoksil har så langt ikke vist den høye resistensraten som er observert med lamivudin, men det forventes at resistens etter hvert vil utvikle seg [ref 3]. Oppsummert inkluderer store problemer med nåværende godkjent behandling av HBV utgifter, toksisitet og utvikling av resistens.

(ii). Kronisk hepatitt C

Kronisk viral hepatitt på grunn av hepatitt C er et enormt medisinsk problem, som påvirker omtrent 170 millioner mennesker over hele verden (WHO) [ref 4]. I USA lider anslagsvis 2,7 millioner mennesker av kronisk HCV, med 10 000-12 000 dødsfall per år som kan tilskrives sykdommen (ref 5). Kroniske HCV-infeksjoner i USA erverves vanligvis gjennom bruk av injiserbare medikamenter, seksuell kontakt eller mottak av kontaminerte blodprodukter (før antistoffscreening ble igangsatt i 1990). De fleste som eksponeres for HCV (75 %) utvikler asymptomatisk kronisk infeksjon. Til slutt vil 15%-20% dø av skrumplever og leverkreft uten intervensjon [ref 4].

Bare to legemidler er lisensiert for behandling av kronisk hepatitt C: IFN-α (standard eller pegylert) og ribavirin. Vedvarende respons på IFN-α monoterapi har forekommet hos opptil 35 % av pasientene; høyere respons kan observeres ved kombinasjonsbehandling (pegylert IFN-α og ribavirin) [ref 6,7]. Respons på kombinasjonsterapi er nært knyttet til HCV-genotype (type 2 og 3 mest responsive). Et betydelig antall pasienter får tilbakefall eller responderer ikke på standardbehandling, og gjenbehandling er vanligvis mindre effektiv enn initial behandling [ref 8].

(iii). 4-methylumbelliferon

Umbelliferones (7-hydroxycoumariner) [ref 9] er stoffer som finnes i mange plantearter, spesielt umbelliferae, fabaceae og oleaceae, som inkluderer slike vanlige planter som mannaaske, søt woodruff, tysk kamille, selleri, persille og andre. I naturen hjelper umbelliferoner med å beskytte planter mot cellulær skade, angrep, traumer og infeksjon. Deres 7-hydroksykumarinderivater (4-metylumbelliferoner) [ref 10] brukes i leverterapi, som reagenser, plantevekstfaktorer, solkremer, koleretika og spasmolytika. De brukes også som lysbeskyttende midler, i kalibrering av medisinske lasere og i analytisk kjemi for kvantifisering av salpetersyre.

Produkter som inneholder 4-methylumbelliferon som sitt aktive stoff har vært tilgjengelig i USA og Europa siden 1990, som kosttilskudd (under handelsnavnene Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Disse produktene markedsføres for å støtte leverfunksjonen og forbedre avgiftning. I mange deler av Europa er produkter som inneholder 4-metylumbelliferon også tilgjengelig som legemidler, og brukes som spasmolytika og koleretika [ref 11] (forbedring av leverens avgiftningssystemer gjennom økt galleproduksjon).

7-hydroksykumariner er også naturlige metabolitter i kroppen som spiller viktige roller i metabolismen av etanol, kjemoterapeutiske legemidler, acetaminophen, anabole steroider og andre hepatotoksiske legemidler [ref 12]. Faktisk er måling av konsentrasjoner av 4-metylumbelliferylglukuronid (et metabolsk produkt av 4-metylumbelliferon) en vanlig analyse for å bestemme nivået av toksisitet av levertoksiske legemidler [ref 13].

De brede potensielle medisinske fordelene med 4-metylumbelliferon som et hepatobeskyttende middel, antiinflammatorisk middel, kjemoterapeutisk middel og antiviralt stoff er beskrevet [ref 13,14]. Nyere studier indikerer at 4-metylumbelliferon (og andre 7-hydroksykumarinderivater) kan være effektive mot Helicobacter pylori [ref 15], flere typer kreft [ref 15-19] og Alzheimers sykdom [ref 20].