4-Methylumbelliferon som en behandling för kronisk HBV/HCV

(i). Kronisk hepatit B

Kronicitet av HBV efter akut infektion är starkt åldersrelaterad; majoriteten (90%) av spädbarn som får HBV perinatalt fortsätter att utveckla kronisk infektion, medan de flesta personer som får HBV senare i livet löser sin infektion [ref 1]. Patienter med kronisk HBV har en livstidsrisk på 15-25 % för levercirros och levercancer. Uppskattningsvis 5 000 människor dör varje år av komplikationer av kronisk HBV-infektion (cirros och hepatocellulärt karcinom).

Tre läkemedel har godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av kronisk HBV: interferon-α (IFN-α), lamivudin och adefovirdipivoxil. Endast en tredjedel av kroniska HBV-patienter utvecklar ett ihållande svar på IFN-α-behandling, och biverkningar är vanliga [ref 2]. Användning av de nyare oralt administrerade nukleosidanalogerna (lamivudin eller adefovirdipivoxil) orsakar vanligtvis snabb initial clearance av virus och är associerad med färre biverkningar; serokonversionsfrekvensen är dock låg och långtidsbehandling med lamivudin (krävs för ihållande svar) resulterar ofta i resistens [ref 2]. Adefovirdipivoxil har hittills inte visat den höga resistensgrad som observerats med lamivudin, men det förväntas att resistens så småningom kommer att utvecklas [ref 3]. Sammanfattningsvis inkluderar stora problem med för närvarande godkänd behandling av HBV kostnader, toxicitet och utveckling av resistens.

(ii). Kronisk hepatit C

Kronisk viral hepatit på grund av hepatit C är ett enormt medicinskt problem som drabbar cirka 170 miljoner människor världen över (WHO) [ref 4]. I USA lider uppskattningsvis 2,7 miljoner människor av kronisk HCV, med 10 000-12 000 dödsfall per år hänförliga till sjukdomen (ref 5). Kroniska HCV-infektioner i USA förvärvas vanligtvis genom användning av injicerbara läkemedel, sexuell kontakt eller mottagande av kontaminerade blodprodukter (innan antikroppsscreening inleddes 1990). De flesta personer som exponeras för HCV (75%) utvecklar asymtomatisk kronisk infektion. Så småningom kommer 15%-20% att dö av cirros och levercancer utan ingripande [ref 4].

Endast två läkemedel är licensierade för behandling av kronisk hepatit C: IFN-α (standard eller pegylerad) och ribavirin. Ihållande svar på IFN-α-monoterapi har förekommit hos upp till 35 % av patienterna; högre svar kan observeras med kombinationsbehandling (pegylerat IFN-α och ribavirin) [ref 6,7]. Svar på kombinationsterapi är nära kopplade till HCV-genotypen (typ 2 och 3 som svarar mest). Ett betydande antal patienter återfaller eller svarar inte på standardbehandling, och återbehandling är vanligtvis mindre effektiv än initial behandling [ref 8].

(iii). 4-methylumbelliferon

Umbelliferoner (7-hydroxycoumariner) [ref 9] är ämnen som finns i många växtarter, särskilt umbelliferae, fabaceae och oleaceae, som inkluderar sådana vanliga växter som mannaaska, söt woodruff, tysk kamomill, selleri, persilja och andra. I naturen hjälper umbelliferoner till att skydda växter från cellskador, angrepp, trauma och infektion. Deras 7-hydroxikumarinderivat (4-metylumbelliferoner) [ref 10] används i leverterapi, som reagens, växttillväxtfaktorer, solskyddsmedel, koleretika och spasmolytika. De används också som ljusskyddande medel, vid kalibrering av medicinska lasrar och i analytisk kemi för kvantifiering av salpetersyra.

Produkter som innehåller 4-metylumbelliferon som aktiv substans har funnits tillgängliga i USA och Europa sedan 1990, som kosttillskott (under handelsnamnen Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Dessa produkter marknadsförs för att stödja leverfunktionen och förbättra avgiftningen. I många delar av Europa finns produkter som innehåller 4-metylumbelliferon också tillgängliga som läkemedel och används som spasmolytika och koleretika [ref 11] (förbättrar leveravgiftningssystem genom ökad gallproduktion).

7-hydroxikumariner är också naturliga metaboliter i kroppen som spelar viktiga roller i metabolismen av etanol, kemoterapeutiska läkemedel, acetaminofen, anabola steroider och andra hepatotoxiska läkemedel [ref 12]. Faktum är att mätning av koncentrationer av 4-metylumbelliferylglukuronid (en metabolisk produkt av 4-metylumbelliferon) är en vanlig analys för att bestämma nivån av toxicitet för levertoxiska läkemedel [ref 13].

De breda potentiella medicinska fördelarna med 4-metylumbelliferon som ett hepatoskyddsmedel, antiinflammatoriskt medel, kemoterapeutiskt medel och antiviral substans har beskrivits [ref 13,14]. Nyare studier tyder på att 4-metylumbelliferon (och andra 7-hydroxikumarinderivat) kan vara effektiva mot Helicobacter pylori [ref 15], flera typer av cancer [ref 15-19] och Alzheimers sjukdom [ref 20].