4-Metilumbeliferona como tratamento para HBV/HCV crônico

(eu). Hepatite crônica B

A cronicidade do VHB após infecção aguda está fortemente relacionada à idade; a maioria (90%) das crianças que adquirem HBV no período perinatal desenvolvem infecção crônica, enquanto a maioria das pessoas que adquirem HBV mais tarde na vida resolvem sua infecção [ref 1]. Pacientes com HBV crônico têm um risco de vida de 15-25% de cirrose hepática e câncer hepático. Estima-se que 5.000 pessoas morram a cada ano devido a complicações da infecção crônica pelo VHB (cirrose e carcinoma hepatocelular).

Três medicamentos foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do VHB crônico: interferon-α (IFN-α), lamivudina e adefovir dipivoxil. Apenas um terço dos pacientes crônicos com HBV desenvolve uma resposta sustentada ao tratamento com IFN-α, e os efeitos adversos são comuns [ref 2]. O uso dos análogos de nucleosídeos mais recentes administrados por via oral (lamivudina ou adefovir dipivoxil) geralmente causa eliminação inicial rápida do vírus e está associado a menos efeitos adversos; no entanto, as taxas de soroconversão são baixas e a terapia de longo prazo com lamivudina (necessária para respostas sustentadas) freqüentemente resulta em resistência [ref 2]. Até agora, o adefovir dipivoxil não apresentou a alta taxa de resistência observada com a lamivudina, mas espera-se que a resistência eventualmente se desenvolva [ref 3]. Em resumo, os principais problemas com a terapia atualmente aprovada para HBV incluem custo, toxicidade e desenvolvimento de resistência.

(ii). Hepatite C crônica

A hepatite viral crônica devido à hepatite C é um enorme problema médico, afetando aproximadamente 170 milhões de pessoas em todo o mundo (OMS) [ref 4]. Nos Estados Unidos, estima-se que 2,7 milhões de pessoas sofram de HCV crônico, com 10.000 a 12.000 mortes por ano atribuíveis à doença (ref 5). As infecções crônicas por HCV nos EUA geralmente são adquiridas por meio do uso de drogas injetáveis, contato sexual ou recebimento de produtos sanguíneos contaminados (antes do início da triagem de anticorpos em 1990). A maioria das pessoas expostas ao HCV (75%) desenvolve infecção crônica assintomática. Eventualmente, 15%-20% morrerão de cirrose e câncer de fígado sem intervenção [ref 4].

Apenas dois medicamentos são licenciados para o tratamento da hepatite C crônica: IFN-α (padrão ou peguilado) e ribavirina. Respostas sustentadas à monoterapia com IFN-α ocorreram em até 35% dos pacientes; respostas mais altas podem ser observadas com o tratamento combinado (IFN-α peguilado e ribavirina) [ref 6,7]. As respostas à terapia combinada estão intimamente ligadas ao genótipo do VHC (tipos 2 e 3 mais responsivos). Um número significativo de pacientes recai ou não responde ao tratamento padrão, e o retratamento é tipicamente menos eficaz do que a terapia inicial [ref 8].

(iii). 4-metilumbeliferona

Umbeliferonas (7-hidroxicumarinas) [ref 9] são substâncias presentes em muitas espécies de plantas, especialmente umbelíferas, fabáceas e oleáceas, que incluem plantas comuns como cinza maná, aspérula doce, camomila alemã, aipo, salsa e outras. Na natureza, as umbeliferonas ajudam a proteger as plantas de danos celulares, infestações, traumas e infecções. Seus derivados 7-hidroxicumarínicos (4-metilumbeliferonas) [ref 10] são usados ​​na terapia hepática, como reagentes, fatores de crescimento vegetal, protetores solares, coleréticos e espasmolíticos. Eles também são usados ​​como agentes protetores de luz, na calibração de lasers médicos e na química analítica para a quantificação de ácido nítrico.

Produtos contendo 4-metilumbeliferona como substância ativa estão disponíveis nos EUA e na Europa desde 1990, como suplementos dietéticos (sob os nomes comerciais Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Esses produtos são promovidos como apoio à função hepática e melhoria da desintoxicação. Em muitas partes da Europa, produtos contendo 4-metilumbeliferona também estão disponíveis como medicamentos e usados ​​como espasmolíticos e coleréticos [ref 11] (melhorando os sistemas de desintoxicação do fígado por meio do aumento da produção de bile).

As 7-hidroxicumarinas também são metabólitos naturais do corpo que desempenham papéis importantes no metabolismo do etanol, drogas quimioterápicas, acetaminofeno, esteróides anabolizantes e outras drogas hepatotóxicas [ref 12]. De fato, a medição das concentrações de 4-metilumbeliferil glicuronídeo (um produto metabólico da 4-metilumbeliferona) é um ensaio comum para determinar o nível de toxicidade de drogas tóxicas para o fígado [ref 13].

Os amplos potenciais benefícios médicos da 4-metilumbeliferona como hepatoprotetor, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico e substância antiviral foram descritos [ref 13,14]. Estudos mais recentes indicam que a 4-metilumbeliferona (e outros derivados de 7-hidroxicumarina) pode ser eficaz contra Helicobacter pylori [ref 15], vários tipos de câncer [ref 15-19] e doença de Alzheimer [ref 20].