4-metilumbeliferona como tratamiento para el VHB/VHC crónico

(i). Hepatitis B crónica

La cronicidad del VHB después de una infección aguda está fuertemente relacionada con la edad; la mayoría (90%) de los bebés que adquieren el VHB de forma perinatal desarrollan una infección crónica, mientras que la mayoría de las personas que adquieren el VHB más adelante en la vida resuelven su infección [ref 1]. Los pacientes con VHB crónico tienen un 15-25% de riesgo de por vida de cirrosis hepática y cáncer hepático. Se estima que 5000 personas mueren cada año por complicaciones de la infección crónica por VHB (cirrosis y carcinoma hepatocelular).

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado tres medicamentos para el tratamiento del VHB crónico: interferón-α (IFN-α), lamivudina y adefovir dipivoxil. Solo un tercio de los pacientes crónicos con VHB desarrollan una respuesta sostenida al tratamiento con IFN-α y los efectos adversos son comunes [ref 2]. El uso de los nuevos análogos de nucleósidos administrados por vía oral (lamivudina o adefovir dipivoxil) por lo general causa una rápida eliminación inicial del virus y se asocia con menos efectos adversos; sin embargo, las tasas de seroconversión son bajas y la terapia a largo plazo con lamivudina (requerida para respuestas sostenidas) con frecuencia produce resistencia [ref 2]. Adefovir dipivoxil, hasta el momento, no ha mostrado la alta tasa de resistencia observada con lamivudina, pero se espera que eventualmente se desarrolle resistencia [ref 3]. En resumen, los principales problemas con la terapia contra el VHB actualmente aprobada incluyen el costo, la toxicidad y el desarrollo de resistencia.

(ii). Hepatitis C crónica

La hepatitis viral crónica debida a la hepatitis C es un enorme problema médico que afecta aproximadamente a 170 millones de personas en todo el mundo (OMS) [ref 4]. En los EE. UU., aproximadamente 2,7 millones de personas sufren de VHC crónico, con 10 000-12 000 muertes por año atribuibles a la enfermedad (ref. 5). Las infecciones crónicas por el VHC en los EE. UU. generalmente se adquieren mediante el uso de drogas inyectables, el contacto sexual o la recepción de productos sanguíneos contaminados (antes de que se iniciara la detección de anticuerpos en 1990). La mayoría de las personas expuestas al VHC (75%) desarrollan una infección crónica asintomática. Eventualmente, 15%-20% morirá de cirrosis y cáncer de hígado sin intervención [ref 4].

Solo dos medicamentos están autorizados para el tratamiento de la hepatitis C crónica: IFN-α (estándar o pegilado) y ribavirina. Se han producido respuestas sostenidas a la monoterapia con IFN-α en hasta el 35 % de los pacientes; se pueden observar respuestas más altas con el tratamiento combinado (IFN-α pegilado y ribavirina) [ref 6,7]. Las respuestas a la terapia combinada están estrechamente relacionadas con el genotipo del VHC (tipos 2 y 3 con mayor respuesta). Un número significativo de pacientes recaen o no responden al tratamiento estándar, y el retratamiento suele ser menos eficaz que la terapia inicial [ref 8].

(iii). 4-metilumbeliferona

Las umbeliferonas (7-hidroxicumarinas) [ref 9] son ​​sustancias presentes en muchas especies de plantas, especialmente umbelíferas, fabáceas y oleáceas, que incluyen plantas comunes como la ceniza de maná, la aspérula dulce, la manzanilla alemana, el apio, el perejil y otras. En la naturaleza, las umbeliferonas ayudan a proteger las plantas del daño celular, la infestación, el trauma y la infección. Sus derivados de 7-hidroxicumarina (4-metilumbeliferonas) [ref 10] se utilizan en terapia hepática, como reactivos, factores de crecimiento vegetal, filtros solares, coleréticos y espasmolíticos. También se utilizan como agentes protectores de la luz, en la calibración de láseres médicos y en química analítica para la cuantificación de ácido nítrico.

Los productos que contienen 4-metilumbeliferona como principio activo están disponibles en EE. UU. y Europa desde 1990, como suplementos dietéticos (con los nombres comerciales Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Estos productos se promocionan como apoyo a la función hepática y mejoran la desintoxicación. En muchas partes de Europa, los productos que contienen 4-metilumbeliferona también están disponibles como medicamentos y se usan como espasmolíticos y coleréticos [ref 11] (mejorando los sistemas de desintoxicación del hígado a través de una mayor producción de bilis).

Las 7-hidroxicumarinas también son metabolitos naturales en el cuerpo que desempeñan un papel importante en el metabolismo del etanol, los fármacos quimioterapéuticos, el paracetamol, los esteroides anabólicos y otros fármacos hepatotóxicos [ref 12]. De hecho, la medición de las concentraciones de 4-metilumbeliferil glucurónido (un producto metabólico de la 4-metilumbeliferona) es un ensayo común para determinar el nivel de toxicidad de los fármacos tóxicos para el hígado [ref 13].

Se han descrito los amplios beneficios médicos potenciales de la 4-metilumbeliferona como hepatoprotector, agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico y sustancia antiviral [ref 13,14]. Estudios más recientes indican que la 4-metilumbeliferona (y otros derivados de la 7-hidroxicumarina) pueden ser efectivos contra Helicobacter pylori [ref 15], varios tipos de cáncer [ref 15-19] y la enfermedad de Alzheimer [ref 20].