4-Methylumbelliferon som en behandling for kronisk HBV/HCV

(jeg). Kronisk hepatitis B

Kronicitet af HBV efter akut infektion er stærkt aldersrelateret; størstedelen (90%) af spædbørn, der får HBV perinatalt, udvikler kronisk infektion, mens de fleste personer, der får HBV senere i livet, løser deres infektion [ref 1]. Patienter med kronisk HBV har en livstidsrisiko på 15-25 % for levercirrhose og leverkræft. Det anslås, at 5.000 mennesker dør hvert år af komplikationer af kronisk HBV-infektion (cirrose og hepatocellulært karcinom).

Tre lægemidler er blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af kronisk HBV: interferon-α (IFN-α), lamivudin og adefovirdipivoxil. Kun en tredjedel af kroniske HBV-patienter udvikler et vedvarende respons på IFN-α-behandling, og bivirkninger er almindelige [ref 2]. Brug af de nyere oralt administrerede nukleosidanaloger (lamivudin eller adefovirdipivoxil) forårsager typisk hurtig initial clearance af virus og er forbundet med færre bivirkninger; serokonversionsraterne er imidlertid lave, og langtidsbehandling med lamivudin (kræves for vedvarende respons) resulterer ofte i resistens [ref 2]. Adefovirdipivoxil har indtil videre ikke vist den høje resistensrate, der er observeret med lamivudin, men det forventes, at resistens med tiden vil udvikle sig [ref 3]. Sammenfattende omfatter store problemer med aktuelt godkendt behandling af HBV omkostninger, toksicitet og udvikling af resistens.

(ii). Kronisk hepatitis C

Kronisk viral hepatitis på grund af hepatitis C er et enormt medicinsk problem, der påvirker cirka 170 millioner mennesker verden over (WHO) [ref 4]. I USA lider anslået 2,7 millioner mennesker af kronisk HCV, med 10.000-12.000 dødsfald om året, der kan tilskrives sygdommen (ref 5). Kroniske HCV-infektioner i USA erhverves normalt gennem brug af injicerbare lægemidler, seksuel kontakt eller modtagelse af kontaminerede blodprodukter (før antistofscreening blev påbegyndt i 1990). De fleste personer, der udsættes for HCV (75%) udvikler asymptomatisk kronisk infektion. Til sidst vil 15%-20% dø af skrumpelever og leverkræft uden indgreb [ref 4].

Kun to lægemidler er godkendt til behandling af kronisk hepatitis C: IFN-α (standard eller pegyleret) og ribavirin. Vedvarende respons på IFN-α monoterapi er forekommet hos op til 35 % af patienterne; højere responser kan observeres ved kombinationsbehandling (pegyleret IFN-α og ribavirin) [ref 6,7]. Respons på kombinationsterapi er tæt forbundet med HCV-genotype (type 2 og 3 mest responsive). Et betydeligt antal patienter får tilbagefald eller reagerer ikke på standardbehandling, og genbehandling er typisk mindre effektiv end initial behandling [ref 8].

(iii). 4-methlyumbelliferon

Umbelliferoner (7-hydroxycoumariner) [ref 9] er stoffer til stede i mange plantearter, især umbelliferae, fabaceae og oleaceae, som omfatter sådanne almindelige planter som mannaaske, sød skovruff, tysk kamille, selleri, persille og andre. I naturen hjælper umbelliferoner med at beskytte planter mod cellulær skade, angreb, traumer og infektion. Deres 7-hydroxycoumarin-derivater (4-methylumbelliferoner) [ref 10] bruges i leverterapi, som reagenser, plantevækstfaktorer, solcremer, koleretika og spasmolytika. De bruges også som lysbeskyttende midler til kalibrering af medicinske lasere og i analytisk kemi til kvantificering af salpetersyre.

Produkter, der indeholder 4-methylumbelliferon som deres aktive stof, har været tilgængelige i USA og Europa siden 1990 som kosttilskud (under handelsnavnene Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Disse produkter fremmes for at understøtte leverfunktionen og forbedre afgiftningen. I mange dele af Europa er produkter, der indeholder 4-methylumbelliferon, også tilgængelige som lægemidler og bruges som spasmolytika og koleretika [ref 11] (forbedring af leverafgiftningssystemer gennem øget galdeproduktion).

7-hydroxycoumariner er også naturlige metabolitter i kroppen, der spiller vigtige roller i metabolismen af ​​ethanol, kemoterapeutiske lægemidler, acetaminophen, anabolske steroider og andre hepatotoksiske lægemidler [ref 12]. Faktisk er måling af koncentrationer af 4-methylumbelliferyl glucuronid (et metabolisk produkt af 4-methylumbelliferon) et almindeligt assay til bestemmelse af toksicitetsniveauet af levertoksiske lægemidler [ref 13].

De brede potentielle medicinske fordele ved 4-methylumbelliferon som hepatobeskyttende middel, antiinflammatorisk middel, kemoterapeutisk middel og antiviralt stof er blevet beskrevet [ref 13,14]. Nyere undersøgelser indikerer, at 4-methylumbelliferon (og andre 7-hydroxycoumarin-derivater) kan være effektive mod Helicobacter pylori [ref 15], adskillige former for cancer [ref 15-19] og Alzheimers sygdom [ref 20].