4-Methylumbelliferon als behandeling voor chronische HBV/HCV

(i). Chronische hepatitis B

Chroniciteit van HBV na acute infectie is sterk leeftijdsgebonden; de meerderheid (90%) van de baby's die perinataal HBV krijgen, ontwikkelt een chronische infectie, terwijl de meeste personen die later in hun leven HBV krijgen hun infectie oplossen [ref 1]. Patiënten met chronische HBV hebben een levenslang risico van 15-25% op levercirrose en leverkanker. Jaarlijks sterven naar schatting 5.000 mensen aan complicaties van een chronische HBV-infectie (cirrose en hepatocellulair carcinoom).

Drie geneesmiddelen zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van chronische HBV: interferon-α (IFN-α), lamivudine en adefovirdipivoxil. Slechts een derde van de chronische HBV-patiënten ontwikkelt een aanhoudende respons op IFN-α-behandeling en bijwerkingen komen vaak voor [ref 2]. Gebruik van de nieuwere oraal toegediende nucleoside-analogen (lamivudine of adefovirdipivoxil) veroorzaakt meestal een snelle initiële klaring van het virus en gaat gepaard met minder bijwerkingen; de seroconversiepercentages zijn echter laag en langdurige therapie met lamivudine (vereist voor aanhoudende reacties) resulteert vaak in resistentie [ref 2]. Adefovirdipivoxil heeft tot nu toe niet de hoge mate van resistentie vertoond die wordt waargenomen bij lamivudine, maar de verwachting is dat er uiteindelijk resistentie zal ontstaan ​​[ref 3]. Samenvattend zijn de belangrijkste problemen met de momenteel goedgekeurde therapie van HBV kosten, toxiciteit en ontwikkeling van resistentie.

(ii). Chronische hepatitis C

Chronische virale hepatitis als gevolg van hepatitis C is een enorm medisch probleem, dat wereldwijd ongeveer 170 miljoen mensen treft (WHO) [ref 4]. In de VS lijden naar schatting 2,7 miljoen mensen aan chronische HCV, met 10.000-12.000 sterfgevallen per jaar als gevolg van de ziekte (ref 5). Chronische HCV-infecties in de VS worden meestal opgelopen door gebruik van injecteerbare drugs, seksueel contact of ontvangst van besmette bloedproducten (voordat antilichaamscreening in 1990 werd gestart). De meeste personen die aan HCV worden blootgesteld (75%) ontwikkelen een asymptomatische chronische infectie. Uiteindelijk sterft 15% -20% aan cirrose en leverkanker zonder tussenkomst [ref 4].

Er zijn slechts twee geneesmiddelen goedgekeurd voor de behandeling van chronische hepatitis C: IFN-α (standaard of gepegyleerd) en ribavirine. Aanhoudende reacties op IFN-α-monotherapie zijn opgetreden bij tot 35% van de patiënten; hogere responsen kunnen worden waargenomen met combinatiebehandeling (gepegyleerd IFN-α en ribavirine) [ref 6,7]. Reacties op combinatietherapie zijn nauw verbonden met HCV-genotype (type 2 en 3 reageren het meest). Een aanzienlijk aantal patiënten valt terug of reageert niet op de standaardbehandeling, en herbehandeling is doorgaans minder effectief dan de initiële therapie [ref 8].

(iii). 4-methylumbelliferon

Umbelliferones (7-hydroxycoumarins) [ref 9] zijn stoffen die aanwezig zijn in veel plantensoorten, vooral schermbloemigen, fabaceae en oleaceae, waaronder gewone planten als manna-as, lievevrouwebedstro, Duitse kamille, selderij, peterselie en andere. In de natuur helpen umbelliferonen planten te beschermen tegen cellulaire schade, aantasting, trauma en infectie. Hun 7-hydroxycumarinederivaten (4-methylumbelliferonen) [ref 10] worden gebruikt bij levertherapie, als reagentia, plantengroeifactoren, zonnefilters, choleretica en spasmolytica. Ze worden ook gebruikt als lichtbeschermende middelen, bij de kalibratie van medische lasers en in de analytische chemie voor de kwantificering van salpeterzuur.

Producten die 4-methylumbelliferon als werkzame stof bevatten, zijn sinds 1990 verkrijgbaar in de VS en Europa als voedingssupplementen (onder de handelsnamen Heparvit®, Heparmed®, DetoxPro®). Deze producten worden gepromoot als ondersteunende leverfunctie en verbeterende ontgifting. In veel delen van Europa zijn producten die 4-methylumbelliferon bevatten ook verkrijgbaar als medicijn en worden ze gebruikt als spasmolytica en choleretica [ref 11] (verbetering van leverontgiftingssystemen door verhoogde galproductie).

7-hydroxycoumarinen zijn ook natuurlijke metabolieten in het lichaam die een belangrijke rol spelen bij het metabolisme van ethanol, chemotherapeutica, paracetamol, anabole steroïden en andere hepatotoxische geneesmiddelen [ref 12]. Het meten van concentraties van 4-methylumbelliferylglucuronide (een metabolisch product van 4-methylumbelliferon) is inderdaad een gebruikelijke test voor het bepalen van het niveau van toxiciteit van levertoxische geneesmiddelen [ref 13].

De brede potentiële medische voordelen van 4-methylumbelliferon als hepatoprotectant, ontstekingsremmend middel, chemotherapeutisch middel en antivirale stof zijn beschreven [ref 13,14]. Meer recente studies geven aan dat 4-methylumbelliferon (en andere 7-hydroxycoumarinederivaten) effectief kunnen zijn tegen Helicobacter pylori [ref 15], verschillende soorten kanker [ref 15-19] en de ziekte van Alzheimer [ref 20].