鎌状赤血球貧血を治療するためのヒドロキシ尿素とエリスロポエチン

鎌状赤血球症 (SCD) は、米国では 8 万人以上、米国では年間 4 ～ 5,000 人の新生児、世界中で何十万人もの子供と大人が罹患している遺伝病です。 この疾患は、ヘモグロビンのベータ グロビン鎖の単一アミノ酸変異から発生し、脱酸素化ヘモグロビンの異常な重合を引き起こします。 SCD の一見単純な生物学的起源は、それが関連付けられている衰弱性の多面的な慢性臨床症候群を偽っています。 SCD は、生涯にわたる溶血、慢性貧血、反復性の痛みを伴う血管閉塞性クリーゼ (VOC)、肝臓、腎臓、筋骨格、中枢神経系の合併症、および平均余命の短縮を特徴としています。 私たちのグループは、スクリーニングされ、前向きに追跡されたSCDの成人患者における肺高血圧症の発生率が最大33％であることを発見しました。 2 年間の追跡調査では、この肺高血圧症は 10 倍の死亡率増加と関連しています。

ヒドロキシ尿素は、鎌状赤血球症の有用な治療法として登場しました。 これは、リボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドに変換する酵素であるリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することによって DNA 合成をブロックする細胞周期特異的薬剤です。ヒドロキシ尿素は、鎌状赤血球貧血の患者で胎児ヘモグロビン（HbF）の産生を誘導し、これらの患者の罹患率とおそらく死亡率を低下させることが示されています。 どの HbF も SCD に適していますが、赤血球の鎌状出血傾向を大幅に減らし、疾患の重症度を調節するには、20% の HbF レベルが必要であると推定されています。 SCD患者の大部分は、ヒドロキシ尿素に反応し、HbFレベルが2倍以上増加します。一部の患者では、HbF の割合が 10 または 15 パーセントを超えていますが、すべての細胞に均一に分布しているわけではありません。 ヒドロキシ尿素が胎児の Hgb を増加させるメカニズムは、完全には解明されていません。 ヒドロキシ尿素の追加の利点は、一酸化窒素 (NO) システムへの影響による可能性があります。 最近、私たちのグループのメンバーは、ヒドロキシ尿素療法が血管内および赤血球内での NO の生成と関連していること、および NO がグアニル酸シクラーゼ / cGMP 依存経路を介して HbF 発現を増加させることを発見しました。

我々は、30 人以上の患者を慢性的にヒドロキシ尿素で治療し、血液学的変化を縦断的に測定し、これらの患者におけるヒドロキシ尿素の最大 HbF 上昇効果を確立しました。 鎌状赤血球症患者における肺 HTN および進行中の溶血の生命を脅かす合併症を改善するには、ヒドロキシ尿素のみによって誘導される HbF のレベルが不十分であり、十分に広く分布していないことがわかりました。

以前の研究では、エリスロポエチン（エリスロポエチン）療法を慢性ヒドロキシ尿素療法に追加すると、胎児ヘモグロビンがより高く、より広く分布するレベルで誘導される可能性があることが示唆されていました. 我々はこれを、おそらくエリスロポエチン予備能の低下とヒドロキシ尿素によるF誘導療法の標準用量に耐えられない慢性腎疾患を有する鎌状赤血球症患者、および肺HTN患者で試験する予定である。これは、SCD で不吉な予後をもたらします。 この研究の副次的評価項目は、ヒドロキシ尿素とエリスロポエチンの併用療法が一般的に心血管の有酸素能力を改善できるかどうかを評価し、特に慢性腎臓病と肺 HTN の両方を有する患者の症状と罹患率を最小限に抑えることです。