マッキューン・オルブライト症候群におけるヒスタミン応答性

この調査の目的は、次のことを確認することです。

1. McCune-Albright 症候群の患者は、ヒスタミンとコデインに対する膨疹と発赤の反応において、影響を受けていないコントロールとは異なります。
2. 影響を受けた皮膚は、ヒスタミンとコデインに対する膨疹と発赤の反応において、影響を受けていない皮膚とは異なります。
3. MAS 患者の IgE および IL-4 レベルは、正常なコントロールとは異なります。

具体的な目的:

1. 標準的なヒスタミンおよびコデイン皮膚テストを使用して、MAS 患者の皮膚反応を正常なコントロールと比較します。
2. MAS 患者の皮膚テストの反応を、皮膚テストの既知の基準と比較します。 MAS 患者の影響を受けた (カフェオレ) 皮膚と影響を受けていない (正常な) 皮膚のヒスタミンおよびコデイン皮膚テストに対する反応を比較します。
3. MAS 患者の IgE および IL-4 レベルをコントロールと比較します。

バックグラウンド：

McCune-Albright 症候群 (MAS) は、アデニル酸シクラーゼ酵素に関与する Gαs タンパク質の恒常的な活性化を特徴とする遺伝性疾患です。 この疾患は現在、遺伝子変異、一般的には Gαs タンパク質のアミノ酸 201 のアルギニンがヒスタジンまたはシステインに置換されていることが原因であることが知られています。 サイクリック AMP (cAMP) を形成するアデニリル シクラーゼは、多くの細胞イベントおよびホルモン イベントのセカンド メッセンジャーとして機能します。 臨床的には、MAS は思春期早発症、カフェオレ皮膚の模様、および多骨性線維性異形成と呼ばれる骨病変によって古典的に特徴付けられます。 受容体共役アデニル酸シクラーゼの過剰活性を表す他の状態には、TSH受容体の活性化に起因する甲状腺機能亢進症、副腎皮質機能亢進症（CRHおよびACTH受容体の活性化）、先端巨大症（GHRH受容体の活性化）などが含まれます。 罹患者の臨床的ヘテロ接合性は、突然変異のモザイク現象によって説明されます。

H2 ヒスタミン受容体も Gαs タンパク質に共役しています。 マスト細胞からのヒスタミンの放出は、主に皮膚の即時型過敏反応の原因です。 MAS患者の臨床観察は、ヒスタミンに対する反応性の増加を示唆しています。 これは、H2受容体に結合したGαのアップレギュレーションに起因すると推測されます。 特定された患者では、これは喘息、慢性蕁麻疹、皮膚描記症、接触過敏症、薬物反応、潰瘍、および魚介類、染料、ラテックスに対するアナフィラキシー反応として現れています. MAS 患者の約 75% は、前述の反応の 1 つ以上を示します。 アナフィラキシーは 3 人の別々の患者で発生しました。

インターロイキン-4 (IL-4) は、ヒスタミンに応答して免疫細胞からも放出されます。 このサイトカイン応答は、H2 受容体の活性化と Gαs の活性化によって媒介されます。 IL-4 は、過敏症反応のもう 1 つの重要なメディエーターである IgE の機能と産生に必要です。 アレルギー症状のあるMAS患者のうち2人は、さらにIgEレベルが著しく上昇していることを示しています.

コデインはマスト細胞からのヒスタミンの放出を引き起こすのに非常に効果的な薬剤であり、一般的にヒスタミンに加えて使用されます. ヒスタミン応答を評価するために、コデインとヒスタミン スキン テストを使用する予定です。 MAS患者と影響を受けていないコントロールとの間のコデイン応答の比較が行われます。 年齢と性別は、ヒスタミンの反応性に大きな影響を与えません。 50 歳以上の幼児と成人のみが、他の年齢層と比較して反応性が低下していることが指摘されています。 女性の月経周期は、排卵前後の皮膚反応性の増加と月経中の反応性の低下により、わずかな変動を引き起こすことが指摘されています. McCune-Albright のほとんどの女児は月経不順であるため、月経周期に合わせてスキンテストを行うのは困難です。 したがって、各女性患者とコントロールの最終月経の日付を記録します。

過度のヒスタミン応答性は、MAS 複合体との関連性が報告されていません。 データは入手可能ですが、ヒスタミンは Gαs を介して作用するため、MAS 患者は活発なヒスタミン反応のリスクがあると予測できます。

研究デザイン:

これは、影響を受けていない被験者と比較した、MAS の子供のヒスタミン反応の単一施設管理研究になります。 治験薬/デバイス/生物学的製剤は使用されません。

被験者選択基準:

1. 予想されるサンプル サイズ: 10 人の McCune-Albright 患者と 20 人の対照。
2. 患者は、内分泌クリニックの訪問中に研究のために募集されます。 ほとんどの MAS 患者は、少なくとも 6 か月ごとに診察を受けます。 MAS は重度の慢性多系統疾患である可能性があるため、MAS 患者の家族は医学的に洗練されている傾向があります。 13 ～ 14 人の既知の患者の少なくとも 80% が参加に同意すると推定されます。 コントロールグループも募集されます。

3. 包含基準：幼児から若年成人までの範囲のMASの子供。 MASの診断は臨床的に行われます。 Gαs変異を持つ骨髄前駆細胞は生存上の不利な点を示すため、この状態では血液検査は役に立ちません。 この突然変異は生殖細胞系細胞で発生すると致死的であるため、すべての患者は混合キメラです。 以下の臨床所見のうち 2 つ以上を示す患者は、MAS の診断に適合します。

   1. GnRH に依存しない思春期早発症
   2. 多骨性線維性異形成
   3. メイン海岸の境界線と正中線を尊重したカフェオレスポット。
   4. 非自己免疫性甲状腺機能亢進症。 既知のアレルギーを持たない MAS 患者の家族から 10 人のコントロールも募集されます。 アレルギーが知られていない10人の無関係な被験者からなる追加の対照群が、比較のために内分泌クリニックから募集されます。

4. 除外基準:

   1. -皮膚テストの少なくとも7日前に、抗ヒスタミン薬またはグルココルチコイド（吸入ステロイドを含む）の在宅レジメンを中止していない、または中止できないMAS患者またはコントロール。
   2. -皮膚テストの2週間前までに三環系抗うつ薬を服用しているMAS患者またはコントロール。

研究会:

この研究では、特定の治療法は検討されていません。

観察/測定:

患者は、抗ヒスタミン薬および/またはグルココルチコイドの通常の在宅レジメンを中止してから7日間皮膚テストを行うよう求められます。 まず、各参加者は、IgE と IL-4 のレベルを取得するために 1 回の採血を受けます。 ヒト IL-4 用の市販の ELISA キットを利用します。 ELISA法を用いて広く公開しています。 定量的 IgE レベルは、私たちの研究室で実行されます。

MASおよびコントロールの子供は、過敏症および/または反応性を客観的に評価するために、ヒスタミン、コデイン、および生理食塩水コントロール溶液の希釈液を使用した標準的なピンプリック皮膚テスト手順を受けて、皮膚の膨疹および発赤反応を評価します。 皮膚テストでは、皮膚表面にヒスタミン溶液を一滴垂らします。 次に、針を表皮にやさしく刺します。 同じ手順がコデインと生理食塩水に使用されます。 誤反応を避けるため、テストは少なくとも 2 cm 間隔を空けて行います。 テストには、すべての参加者の皮膚テスト用の 2 つの標準部位、つまり腕と背中が含まれます。 カフェオレ形成を伴う皮膚の領域とその正常な皮膚の対応物が、MAS患者でテストされます。 通常のコントロールは、一致した領域で皮膚テストを受けます。 テストは、訓練を受けたアレルギーフェローまたは出席者によってアレルギークリニックで行われます。 皮膚テストを行ってから 20 分後に膨疹と発赤の反応を記録します。 膨疹と発赤の反応はインクで概説され、画像は低刺激性の透明テープに転写され、測定のためにデータ収集シートに置かれます。 最長および直交する紅斑の直径が測定され、合計されます。 膨疹の直径の合計は、同様の方法で決定されます。 以前の研究では、標準的な膨疹と発赤の反応が合計で 7.0 cm ± 1.25 cm になることが示されています。

テストが完了した後、参加者には抗ヒスタミン薬（ジルテック）と局所カラミンローションが投与され、刺された部分を固定して刺激を軽減します. 子供のアレルギーを検査する際の通常の標準治療と同様に、極度の過敏症またはアナフィラキシーを注意深く監視します。 しかし、古典的な全身性アレルギー反応はタンパク質アレルゲンによって引き起こされます。 ヒスタミンとコデインはタンパク質化合物ではないため、全身性アレルギー反応は予想されません. このような異常な反応が発生した場合は、エピネフリン ペンを使用できます。

意義：

現在、McCune-Albright 症候群の子供がヒスタミンに対する反応性が高いことを示す文献はありません。 この研究が、MAS患者が実際にヒスタミン反応性を高めていることを示した場合、重度のアレルギー反応のリスクが予想される. 生命を脅かす事象は、MAS患者にエピネフリンペンを携帯させること、および/またはこれらの患者を抗ヒスタミンで治療することによって潜在的に回避することができます.

電力分析:

ヒスタミンに対する標準的な膨疹および発赤反応の公表された報告は、最長 (A) および直交 (B) (A の中点によって決定され、X とラベル付け) [Σ = A+B] 膨疹および発赤の直径の合計を示しています。ヒスタミンに対する反応は 7.0 cm ± 1.25 cm でした。 (平均±標準偏差) McCune-Albright 患者は、コントロールと比較して直径が 50% 大きい平均膨疹および発赤反応を示すと仮定し、0.05 のアルファ レベルを使用します。 10 人の患者のテストでは、患者とコントロールの間の違いを検出する 84% の検出力が得られます。