Réactivité à l'histamine dans le syndrome de McCune-Albright

Les objectifs de cette étude sont de déterminer si :

1. Les patients atteints du syndrome de McCune-Albright diffèrent des témoins non affectés dans la réponse de la papule et de la poussée à l'histamine et à la codéine.
2. La peau affectée différera de la peau non affectée par la réponse de la papule et de la poussée à l'histamine et à la codéine.
3. Les taux d'IgE et d'IL-4 chez les patients atteints de MAS diffèrent des témoins normaux.

Objectifs spécifiques :

1. Comparez la réponse cutanée des patients MAS aux témoins normaux en utilisant des tests cutanés standard à l'histamine et à la codéine.
2. Comparez la réponse des tests cutanés chez les patients MAS avec les normes connues pour les tests cutanés. Comparer la réponse aux tests cutanés à l'histamine et à la codéine sur la peau affectée (café-au-lait) d'un patient MAS avec la peau non affectée (normale).
3. Comparer les niveaux d'IgE et d'IL-4 chez les patients atteints de MAS aux témoins.

Arrière plan:

Le syndrome de McCune-Albright (MAS) est une maladie génétique caractérisée par une activation constitutive des protéines Gαs impliquées dans l'enzyme adenylyl cyclase. On sait maintenant que la maladie est causée par une mutation génétique, généralement une substitution de l'histadine ou de la cystéine à l'arginine au niveau de l'acide aminé 201 dans la protéine Gαs. L'adénylyl cyclase, avec sa formation d'AMP cyclique (cAMP), agit comme un second messager pour de nombreux événements cellulaires et hormonaux. Cliniquement, le SAM se caractérise classiquement par une puberté précoce, des marques cutanées café au lait et des lésions osseuses appelées dysplasie fibreuse polyostotique. D'autres conditions qui représentent une suractivité de l'adénylate cyclase couplée au récepteur comprennent l'hyperthyroïdie résultant de l'activation du récepteur TSH, l'hypercortisolisme (activation des récepteurs CRH et ACTH), l'acromégalie (activation du récepteur GHRH), entre autres. L'hétérozygotie clinique des individus atteints s'explique par le mosaïcisme de la mutation.

Le récepteur histaminique H2 est également couplé à la protéine Gαs. La libération d'histamine par les mastocytes est principalement responsable de la réaction d'hypersensibilité immédiate de la peau. Les observations cliniques de nos patients avec MAS suggèrent une réponse accrue à l'histamine. Nous supposons que cela résulte d'une régulation positive de Gαs couplé au récepteur H2. Chez nos patients identifiés, cela s'est manifesté par de l'asthme, de l'urticaire chronique, du dermatographisme, des hypersensibilités de contact, des réactions médicamenteuses, des ulcères, ainsi que des réactions anaphylactiques aux fruits de mer, aux colorants et au latex. Environ 75 % de nos patients atteints de MAS présentent une ou plusieurs des réactions susmentionnées. L'anaphylaxie s'est produite chez trois patients distincts.

L'interleukine-4 (IL-4) est également libérée par les cellules immunitaires en réponse à l'histamine. Cette réponse des cytokines est médiée par l'activation des récepteurs H2 et l'activation de Gαs. L'IL-4 est nécessaire au fonctionnement et à la production d'IgE, un autre médiateur important des réactions d'hypersensibilité. Deux de nos patients MAS présentant des symptômes d'allergie ont en outre démontré des taux d'IgE nettement élevés.

La codéine est un agent très efficace pour provoquer la libération d'histamine par les mastocytes et est couramment utilisée en plus de l'histamine. Nous prévoyons d'utiliser la codéine ainsi que des tests cutanés à l'histamine pour évaluer la réponse à l'histamine. Une comparaison des réponses à la codéine entre les patients MAS et les témoins non affectés sera effectuée. L'âge et le sexe n'exercent pas d'effets majeurs sur la réactivité à l'histamine. Seuls les nourrissons et les adultes de plus de 50 ans présentent une réactivité réduite par rapport aux autres groupes d'âge. Il a été noté que les cycles menstruels chez les femmes provoquent une légère variation avec une réactivité cutanée accrue autour de l'ovulation et une réactivité plus faible pendant les règles. Étant donné que la plupart des filles atteintes de McCune-Albright ont des règles irrégulières, il sera difficile de chronométrer les tests cutanés avec le cycle menstruel. Par conséquent, nous enregistrerons la date de la dernière période menstruelle pour chaque patiente et contrôle.

Une réactivité excessive à l'histamine n'a pas été une association rapportée du complexe MAS. Même si des données sont disponibles, on pourrait prédire que les patients atteints de MAS courent un risque de réponse vigoureuse à l'histamine, car l'histamine agit via Gαs.

Étudier le design:

Il s'agira d'une étude contrôlée par un seul centre sur la réponse de l'histamine chez les enfants atteints de MAS par rapport à des sujets non affectés. Aucun médicament/dispositif/agent biologique expérimental ne sera utilisé.

Critères de sélection des sujets :

1. Taille d'échantillon prévue : 10 patients McCune-Albright et 20 témoins.
2. Les patients seront recrutés pour l'étude lors de visites à la clinique d'endocrinologie. La plupart des patients atteints de SAM sont vus au moins tous les 6 mois. Les familles des patients atteints de MAS ont tendance à être médicalement sophistiquées, car le MAS peut être une maladie grave, chronique et multisystémique. Nous estimons qu'au moins 80 % de nos 13-14 patients connus consentiront à participer. Un groupe témoin sera également recruté.

3. Critères d'inclusion : enfants atteints de MAS allant des tout-petits aux jeunes adultes. Le diagnostic du SAM sera posé sur une base clinique. Les tests sanguins ne sont pas utiles dans cette condition, car les cellules progénitrices de la moelle osseuse avec la mutation Gαs présentent un désavantage de survie. Tous les patients sont des chimères mixtes, car cette mutation est mortelle si elle se produit dans les cellules germinales. Les patients qui présentent au moins deux des signes cliniques suivants correspondent au diagnostic de SAM :

   1. Puberté précoce indépendante de la GnRH
   2. Dysplasie fibreuse polyostotique
   3. Spots café-au-lait avec les frontières de la côte du Maine et le respect de la ligne médiane.
   4. Hyperthyroïdie non auto-immune. Dix témoins seront également recrutés parmi les membres de la famille de patients atteints de SAM sans allergie connue. Un groupe témoin supplémentaire de dix sujets non apparentés, également sans allergies connues, sera recruté à la clinique endocrinienne à des fins de comparaison.

4. Critère d'exclusion:

   1. Tout patient MAS ou témoin qui n'a pas ou ne peut pas interrompre les régimes à domicile d'antihistaminiques ou de glucocorticoïdes (y compris les stéroïdes inhalés) au moins sept jours avant le test cutané.
   2. Tout patient MAS ou témoin sous antidépresseurs tricycliques dans les deux semaines précédant le test cutané.

Groupes d'étude :

Aucun traitement spécifique n'est étudié dans cette étude.

Observations/Mesures :

Il sera demandé aux patients d'avoir interrompu tout régime habituel d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes à domicile pendant sept jours avant le test cutané. Tout d'abord, chaque participant subira une seule prise de sang pour obtenir les niveaux d'IgE et d'IL-4. Nous utiliserons des kits ELISA disponibles dans le commerce pour l'IL-4 humaine. Nous avons publié de nombreux articles en utilisant les méthodes ELISA. Les niveaux quantitatifs d'IgE seront effectués dans notre laboratoire.

Les enfants atteints de MAS et les témoins subiront des procédures standard de test cutané par piqûre d'épingle avec des dilutions d'histamine, de codéine et une solution de contrôle saline pour évaluer la réponse des papules et des poussées cutanées afin d'évaluer objectivement l'hypersensibilité et/ou la réactivité. Les tests cutanés consistent spécifiquement à placer une goutte de solution d'histamine sur la surface de la peau. Une aiguille est ensuite pénétrée doucement dans l'épiderme. La même procédure sera utilisée pour la codéine et la solution saline. Les tests seront espacés d'au moins 2 cm pour éviter les fausses réactions. Les tests comprendront deux sites standard pour les tests cutanés, c'est-à-dire le bras et le dos, pour tous les participants. Une zone de peau avec formation de café au lait et sa contrepartie cutanée normale seront testées sur les patients atteints de MAS. Les contrôles normaux subiront des tests cutanés dans une zone correspondante. Les tests seront effectués à la clinique d'allergie par un spécialiste des allergies formé ou sur place. Les réponses aux papules et aux poussées seront documentées 20 minutes après l'administration des tests cutanés. La réponse de la papule et de l'éruption sera décrite à l'encre, et l'image sera transférée sur du ruban transparent hypoallergénique et placée sur une feuille de collecte de données pour la mesure. Les diamètres d'érythème les plus longs et orthogonaux sont mesurés et additionnés. La somme des diamètres des papules sera déterminée de la même manière. Des études antérieures ont montré qu'une réponse standard de papule et de poussée donne une somme de 7,0 cm ± 1,25 cm.

Une fois le test terminé, les participants recevront une dose d'antihistaminique (Zyrtec) et une lotion topique à la calamine pour piquer les zones afin de réduire l'irritation. Il y aura une surveillance attentive de l'hypersensibilité extrême ou de l'anaphylaxie, comme c'est la norme de soins habituelle lors des tests d'allergies chez les enfants. Cependant, les réactions allergiques systémiques classiques sont causées par des allergènes protéiques. Comme l'histamine et la codéine ne sont pas des composés protéiques, une réaction allergique systémique ne serait pas attendue. Un stylo épinéphrine sera à portée de main si une telle réaction inhabituelle se produit.

Importance:

Actuellement, il n'existe aucune littérature indiquant que les enfants atteints du syndrome de McCune-Albright présentent une réactivité accrue à l'histamine. Si cette étude montre que les patients MAS ont effectivement une réponse accrue à l'histamine, le risque de réactions allergiques graves pourrait être anticipé. Les événements menaçant le pronostic vital pourraient être évités en demandant aux patients atteints de MAS de porter des stylos à adrénaline et/ou en traitant ces patients avec des antihistaminiques.

Analyse de puissance :

Un rapport publié sur les réponses standard de la papule et de la poussée à l'histamine démontre que la somme du diamètre le plus long (A) et orthogonal (B) (déterminé par le point médian de A, étiqueté X) [Σ = A + B] de la papule et de la poussée la réponse à l'histamine était de 7,0 cm ± 1,25 cm. (moyenne ± S.D.) En supposant que les patients McCune-Albright afficheront une réponse moyenne de papule et de poussée 50 % plus grande en diamètre par rapport aux témoins, et en utilisant un niveau alpha de 0,05 ; le test de 10 patients fournira une puissance de 84 % pour détecter les différences entre les patients et les témoins.