Hisztamin válaszkészség McCune-Albright szindrómában

A tanulmány célja annak meghatározása, hogy:

1. A McCune-Albright szindrómában szenvedő betegek hisztaminra és kodeinre adott wheal és flare válasza különbözik a nem érintett kontrolloktól.
2. Az érintett bőr eltér a nem érintett bőrtől a hisztaminra és kodeinre adott bőrkiütési és fellángolási reakciójában.
3. A MAS-betegek IgE és IL-4 szintje eltér a normál kontrollokétól.

Konkrét célok:

1. Hasonlítsa össze a MAS-betegek bőrreakcióját a normál kontrollokkal, standard hisztamin és kodein bőrteszt segítségével.
2. Hasonlítsa össze a MAS-betegek bőrtesztre adott válaszait a bőrtesztek ismert standardjaival. Hasonlítsa össze a hisztamin és kodein bőrtesztre adott válaszát a MAS-beteg érintett (café-au-lait) bőrén a nem érintett (normál) bőrrel.
3. Hasonlítsa össze a MAS-ban szenvedő betegek IgE és IL-4 szintjét a kontrollokkal.

Háttér:

A McCune-Albright szindróma (MAS) egy genetikai rendellenesség, amelyet az adenilil-cikláz enzimben részt vevő Gαs fehérjék konstitutív aktiválása jellemez. A betegséget ma már ismert, hogy genetikai mutáció okozza, általában hisztadin vagy cisztein helyettesítése argininnel a Gαs fehérje 201-es aminosavánál. Az adenilil-cikláz ciklikus AMP (cAMP) képződésével számos sejtes és hormonális esemény második hírvivőjeként működik. Klinikailag a MAS-t klasszikusan a korai pubertás, a café-au-lait bőrnyomok és a poliostotikus rostos diszpláziának nevezett csontelváltozások jellemzik. A receptorhoz kapcsolt adenilát-cikláz túlműködését jelképező egyéb állapotok közé tartozik többek között a TSH-receptor aktiválásából eredő hyperthyreosis, a hypercortisolismus (CRH és ACTH receptor aktiváció), az akromegália (GHRH receptor aktiváció). Az érintett egyének klinikai heterozigótaságát a mutáció mozaikossága magyarázza.

A H2 hisztamin receptor a Gαs fehérjéhez is kapcsolódik. A hízósejtekből a hisztamin felszabadulása elsősorban az azonnali túlérzékenységi reakcióért felelős a bőrben. MAS-ban szenvedő pácienseink klinikai megfigyelései arra utalnak, hogy a hisztaminnal szemben fokozott válaszreakciót tapasztaltunk. Feltételezzük, hogy ez a H2 receptorhoz kapcsolt Gαs upregulációjából adódik. Az azonosított betegeinknél ez asztma, krónikus csalánkiütés, dermatográfia, kontakt túlérzékenység, gyógyszerreakciók, fekélyek, valamint tenger gyümölcseire, színezékekre és latexre adott anafilaxiás reakcióként nyilvánult meg. MAS-ban szenvedő pácienseink körülbelül 75%-a mutat egy vagy több fent említett reakciót. Anafilaxia három különböző betegnél fordult elő.

Az interleukin-4 (IL-4) az immunsejtekből is felszabadul a hisztamin hatására. Ezt a citokinválaszt a H2 receptor aktiválása és a Gαs aktiválása közvetíti. Az IL-4 szükséges az IgE működéséhez és termeléséhez, amely a túlérzékenységi reakciók másik fontos közvetítője. Két, allergiás tünetekkel küzdő MAS-betegünk ezenkívül jelentősen emelkedett IgE-szintet mutatott.

A kodein nagyon hatékony szer a hisztamin hízósejtekből történő felszabadulásának előidézésében, és általában a hisztamin mellett használják. Kodeint, valamint hisztamin bőrtesztet tervezünk a hisztamin válasz értékelésére. Összehasonlítjuk a MAS-betegek és a nem érintett kontrollok kodeinválaszait. Az életkor és a nem nem gyakorol jelentős hatást a hisztamin érzékenységre. Csak az 50 év feletti csecsemők és felnőttek érzékenysége csökkent más korcsoportokhoz képest. Megfigyelték, hogy a nőknél a menstruációs ciklus enyhe eltéréseket okoz, megnövekedett bőrreakcióval az ovuláció körül, és alacsonyabb reaktivitást a menstruáció alatt. Mivel a legtöbb McCune-Albright-ban szenvedő lány menstruációja rendszertelen, nehéz lesz a bőrtesztet a menstruációs ciklushoz időzíteni. Ezért minden nőbetegnél és kontrollnál rögzítjük az utolsó menstruáció dátumát.

A túlzott hisztaminválasz nem jelentett összefüggést a MAS-komplexussal. Annak ellenére, hogy rendelkezésre állnak adatok, a MAS-ban szenvedő betegek várhatóan erős hisztaminválasz kockázatának vannak kitéve, mivel a hisztamin a Gα-kon keresztül hat.

Dizájnt tanulni:

Ez egy egyközpontú, kontrollált vizsgálat lesz a hisztamin válaszról MAS-ban szenvedő gyermekeknél, összehasonlítva a nem érintett alanyokkal. Nem használnak vizsgálati gyógyszert/eszközt/biológiai szert.

A tantárgy kiválasztásának kritériumai:

1. Várható mintanagyság: 10 McCune-Albright beteg és 20 kontroll.
2. A betegeket az endokrinológiai klinika látogatásai során veszik fel a vizsgálatra. A legtöbb MAS-ban szenvedő beteget legalább 6 havonta látják. A MAS-ban szenvedő betegek családjai általában orvosilag kifinomultabbak, mivel a MAS súlyos, krónikus, multiszisztémás betegség lehet. Becsléseink szerint 13-14 ismert páciensünk legalább 80%-a beleegyezik a részvételbe. Egy kontrollcsoportot is felvesznek.

3. Bevételi kritériumok: MAS-ban szenvedő gyermekek a kisgyermekektől a fiatal felnőttekig. A MAS diagnózisa klinikai alapon történik. A vérvizsgálat nem segít ebben az állapotban, mivel a Gαs mutációt tartalmazó csontvelő progenitor sejtek túlélési hátrányt jelentenek. Minden beteg kevert kiméra, mivel ez a mutáció halálos, ha csíravonal sejtekben fordul elő. Azok a betegek, akiknél az alábbi klinikai tünetek közül kettő vagy több, megfelel a MAS diagnózisának:

   1. GnRH-független korai pubertás
   2. Polyostoticus rostos diszplázia
   3. Café-au-lait helyek Maine partvidéki határokkal és a középvonal tiszteletben tartásával.
   4. Nem autoimmun hyperthyreosis. A MAS-ban szenvedő betegek családtagjai közül tíz kontrollt is toboroznak, akiknek nincs ismert allergiája. Összehasonlítás céljából egy további tíz, egymással nem rokon alanyból álló kontrollcsoportot vesznek fel az Endokrin Klinikáról, akiknek szintén nincs ismert allergiája.

4. Kizárási kritériumok:

   1. Bármely MAS-beteg vagy kontrollcsoport, aki nem vagy nem tudja abbahagyni az otthoni antihisztaminok vagy glükokortikoidok (beleértve az inhalációs szteroidokat) kezelését legalább hét nappal a bőrvizsgálat előtt.
   2. Bármely MAS-beteg vagy kontrollcsoport triciklikus antidepresszánsokat szed a bőrtesztet megelőző két héten belül.

Tanulmányi csoportok:

Ebben a tanulmányban nem vizsgálnak specifikus kezelést.

Megfigyelések/Mérések:

A betegeket arra kérik, hogy a bőrvizsgálat előtt hét nappal hagyják abba a szokásos otthoni antihisztaminok és/vagy glükokortikoidok szedését. Először minden résztvevő egyszeri vérvételen esik át az IgE és IL-4 szintjének megállapítására. A kereskedelemben kapható ELISA készleteket használjuk a humán IL-4-hez. Kiterjedten publikáltunk ELISA módszerekkel. Kvantitatív IgE-szinteket laborunkban fogunk végezni.

A MAS-ban szenvedő és a kontrollcsoportban szenvedő gyermekek standard tűszúrásos bőrtesztelésen esnek át hisztamin, kodein és sóoldat hígításával, hogy értékeljék a bőrkiütési és fellángolási reakciót a túlérzékenység és/vagy válaszkészség objektív értékelése érdekében. A bőrteszt kifejezetten abból áll, hogy egy csepp hisztaminoldatot helyeznek a bőrfelületre. Ezután egy tűt finoman behatolnak az epidermiszbe. Ugyanezt az eljárást alkalmazzák a kodein és a sóoldat esetében is. A teszteket legalább 2 cm távolságra kell elhelyezni a hamis reakciók elkerülése érdekében. A tesztelés két szabványos bőrteszt helyszínt fog tartalmazni, azaz a kar és a hát, minden résztvevő számára. A MAS-ban szenvedő betegeken egy café-au-lait képződésű bőrfelületet és annak normál bőrre vonatkozó megfelelőjét tesztelik. A normál kontrollokat egy megfelelő területen bőrtesztnek vetik alá. A vizsgálatot az Allergia Klinikán egy képzett allergiás munkatárs vagy jelenlévő végzi. A bőrtesztek beadása után 20 perccel dokumentálják a nyálkahártya- és fellángolási reakciókat. A hullámosodásra és a fellángolásra adott válasz tintával körvonalazódik, a képet hipoallergén átlátszó szalagra visszük át, és egy adatgyűjtő lapra helyezzük mérés céljából. A leghosszabb és ortogonális erythema átmérőket mérjük és összegezzük. A búzaátmérők összegét hasonló módon határozzuk meg. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a standard búvárkodásra és fellángolásra adott válasz 7,0 cm ± 1,25 cm összeget eredményez.

A tesztelés befejezése után a résztvevők egy adag antihisztamint (Zyrtec) és helyi calamin lotiont kapnak a szúrt területek megtűzésére az irritáció csökkentése érdekében. Az extrém túlérzékenység vagy anafilaxiás reakciók gondos monitorozása történik, ahogy ez a szokásos standard ellátás a gyermekek allergiás vizsgálatakor. A klasszikus szisztémás allergiás reakciókat azonban fehérje allergének okozzák. Mivel a hisztamin és a kodein nem fehérjevegyületek, nem várható szisztémás allergiás reakció. Egy epinefrin toll kéznél lesz, ha ilyen szokatlan reakció lép fel.

Jelentőség:

Jelenleg nincs olyan irodalom, amely szerint a McCune-Albright szindrómában szenvedő gyermekek fokozottan reagálnának a hisztaminra. Ha ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a MAS-betegek valóban fokozott hisztamin-érzékenységgel rendelkeznek, súlyos allergiás reakciók kockázata várható. Az életveszélyes események potenciálisan elkerülhetők, ha a MAS-ban szenvedő betegek adrenalin tollat ​​hordanak magukkal, és/vagy ha ezeket a betegeket antihisztaminokkal kezelik.

Teljesítményelemzés:

Egy közzétett jelentés a hisztaminra adott standard búza- és fellángolási válaszokról azt mutatja, hogy a búza és a fellángolás leghosszabb (A) és ortogonális (B) (A felezőpontja határozza meg, X jelzésű) [Σ =A+B] átmérőjének összege. hisztaminra adott válasz 7,0 cm ± 1,25 cm volt. (átlag ± S.D.) Feltételezve, hogy a McCune-Albright-betegek átmérője 50%-kal nagyobb átmérőjű, mint a kontrollokhoz képest, és 0,05 alfa-szintet alkalmazunk; 10 beteg tesztelése 84%-os teljesítményt biztosít a betegek és a kontrollok közötti különbségek kimutatására.