McCune-Albright 综合征中的组胺反应

本研究的目的是确定：

1. McCune-Albright 综合征患者在对组胺和可待因的风团和耀斑反应方面与未受影响的对照组不同。
2. 受影响的皮肤在对组胺和可待因的风团和耀斑反应方面与未受影响的皮肤不同。
3. MAS 患者的 IgE 和 IL-4 水平与正常对照不同。

具体目标：

1. 使用标准组胺和可待因皮肤测试比较 MAS 患者与正常对照的皮肤反应。
2. 将 MAS 患者的皮肤测试反应与已知的皮肤测试标准进行比较。 比较 MAS 患者受影响（牛奶咖啡）皮肤与未受影响（正常）皮肤对组胺和可待因皮肤测试的反应。
3. 比较 MAS 患者与对照组的 IgE 和 IL-4 水平。

背景：

McCune-Albright 综合征 (MAS) 是一种遗传性疾病，其特征是参与腺苷酸环化酶的 Gαs 蛋白的组成性激活。 现在已知该疾病是由基因突变引起的，通常是组氨酸或半胱氨酸取代 Gαs 蛋白中第 201 位氨基酸的精氨酸。 腺苷酸环化酶及其环 AMP (cAMP) 的形成，作为许多细胞和激素事件的第二信使。 在临床上，MAS 的典型特征是性早熟、咖啡牛奶样皮肤斑纹和称为多发性骨纤维发育不良的骨病变。 其他代表受体偶联腺苷酸环化酶过度活跃的病症包括由 TSH 受体激活引起的甲状腺机能亢进、皮质醇增多症（CRH 和 ACTH 受体激活）、肢端肥大症（GHRH 受体激活）等。 受累个体的临床杂合性可通过突变的镶嵌现象来解释。

H2 组胺受体也与 Gαs 蛋白偶联。 肥大细胞释放组胺是导致皮肤立即发生超敏反应的主要原因。 我们的 MAS 患者的临床观察表明对组胺的反应性增加。 我们推测这是由于与 H2 受体偶联的 Gαs 上调所致。 在我们确定的患者中，这表现为哮喘、慢性荨麻疹、皮肤划痕症、接触性超敏反应、药物反应、溃疡，以及对海鲜、染料和乳胶的过敏反应。 我们大约 75% 的 MAS 患者表现出一种或多种上述反应。 三名不同的患者发生了过敏反应。

白细胞介素 4 (IL-4) 也会从免疫细胞中释放出来以响应组胺。 这种细胞因子反应是由 H2 受体激活和 Gαs 激活介导的。 IgE 的功能和产生需要 IL-4，IgE 是超敏反应的另一个重要介质。 我们的两名具有过敏症状的 MAS 患者还表现出明显升高的 IgE 水平。

可待因是引起肥大细胞释放组胺的一种非常有效的药物，通常与组胺一起使用。 我们计划使用可待因和组胺皮肤测试来评估组胺反应。 将比较 MAS 患者和未受影响的对照之间的可待因反应。 年龄和性别不会对组胺反应产生重大影响。 与其他年龄组相比，只有 50 岁以上的婴儿和成人的反应能力有所下降。 已经注意到女性的月经周期会引起轻微的变化，排卵前后的皮肤反应性增加，而月经期间的反应性降低。 由于大多数患有 McCune-Albright 的女孩月经不规律，因此很难根据月经周期进行皮肤测试。 因此，我们将记录每位女性患者和对照组的末次月经日期。

组胺反应过度与 MAS 复合体相关尚未见报道。 尽管有可用数据，但可以预测 MAS 患者存在强烈组胺反应的风险，因为组胺通过 Gαs 发挥作用。

学习规划：

这将是一项单中心对照研究，研究与未受影响的受试者相比，患有 MAS 的儿童的组胺反应。 不会使用研究药物/设备/生物制剂。

主题选择标准：

1. 预期样本量：10 名 McCune-Albright 患者和 20 名对照。
2. 在内分泌学门诊就诊期间将招募患者进行研究。 大多数 MAS 患者至少每 6 个月就诊一次。 MAS 患者的家庭往往在医学上经验丰富，因为 MAS 可能是一种严重的慢性多系统疾病。 我们估计 13-14 名已知患者中至少有 80% 会同意参与。 还将招募一个对照组。

3. 纳入标准：患有 MAS 的儿童，从蹒跚学步的幼儿到年轻人。 MAS 的诊断将在临床基础上进行。 血液检测在这种情况下没有帮助，因为具有 Gαs 突变的骨髓祖细胞显示出生存劣势。 所有患者都是混合嵌合体，因为这种突变如果发生在种系细胞中是致命的。 表现出以下两项或多项临床表现的患者符合 MAS 的诊断：

   1. GnRH 独立性性早熟
   2. 多发性骨纤维异常增生
   3. Café-au-lait 地点与缅因州海岸接壤并尊重中线。
   4. 非自身免疫性甲亢。 还将从没有已知过敏症的 MAS 患者的家庭成员中招募十名对照。 将从内分泌诊所招募十名不相关受试者的额外对照组，也没有已知的过敏症，用于比较。

4. 排除标准：

   1. 在皮肤测试前至少 7 天没有或不能停止任何家庭抗组胺药或糖皮质激素（包括吸入类固醇）方案的任何 MAS 患者或对照。
   2. 在皮肤测试前两周内使用三环类抗抑郁药的任何 MAS 患者或对照。

学习小组：

本研究没有研究具体的治疗方法。

观察/测量：

患者将被要求在皮肤测试前 7 天停止任何常规的抗组胺药和/或糖皮质激素的家庭治疗。 首先，每个参与者将进行一次抽血以获得 IgE 和 IL-4 的水平。 我们将使用商用 ELISA 试剂盒检测人 IL-4。 我们使用 ELISA 方法发表了大量文章。 定量 IgE 水平将在我们的实验室进行。

患有 MAS 和对照组的儿童将接受标准的针刺皮肤测试程序，使用稀释的组胺、可待因和盐水控制溶液来评估皮肤风团和耀斑反应，以便客观地评估超敏反应和/或反应性。 皮肤测试特别涉及在皮肤表面滴一滴组胺溶液。 然后将针轻轻刺入表皮。 可待因和盐水将使用相同的程序。 测试将间隔至少 2 厘米，以避免错误反应。 测试将包括所有参与者的两个标准皮肤测试部位，即手臂和背部。 将在 MAS 患者身上测试具有咖啡牛奶形成的皮肤区域及其正常皮肤对应物。 正常对照将在匹配区域进行皮肤测试。 测试将由受过训练的过敏研究员或主治医师在过敏诊所进行。 在进行皮肤测试 20 分钟后，将记录风团和耀斑反应。 风团和耀斑反应将用墨水勾勒出轮廓，图像将被转移到低过敏性透明胶带上并放在数据收集表上进行测量。 测量最长的和正交的红斑直径并求和。 风团直径的总和将以类似的方式确定。 以前的研究表明，标准的风团和耀斑反应产生的总和为 7.0 cm ± 1.25 cm。

测试完成后，将给参与者服用一剂抗组胺药 (Zyrtec) 和外用炉甘石洗剂，以针刺部位以减少刺激。 将仔细监测极度超敏反应或过敏反应，这是测试儿童过敏时通常的护理标准。 然而，典型的全身过敏反应是由蛋白质过敏原引起的。 由于组胺和可待因不是蛋白质化合物，因此预计不会出现全身性过敏反应。 如果发生这种异常反应，肾上腺素笔将在手边使用。

意义：

目前没有文献表明患有 McCune-Albright 综合征的儿童对组胺的反应性增强。 如果这项研究表明 MAS 患者确实具有增加的组胺反应性，则可以预见发生严重过敏反应的风险。 让 MAS 患者携带肾上腺素笔和/或用抗组胺药治疗这些患者可能会避免危及生命的事件。

功耗分析：

一份已发表的关于对组胺的标准风团和耀斑反应的报告表明，风团和耀斑的最长 (A) 和正交 (B)（由 A 的中点确定，标记为 X）[Σ =A+B] 直径之和对组胺的反应为 7.0 cm ± 1.25 cm。 （平均值 ± S.D.）假设 McCune-Albright 患者的平均风团和耀斑反应的直径比对照组大 50%，并使用 0.05 的 alpha 水平；对 10 名患者进行测试将提供 84% 的功效来检测患者和对照组之间的差异。