Histamiiniresponsiivisuus McCune-Albrightin oireyhtymässä

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko:

1. Potilaat, joilla on McCune-Albrightin oireyhtymä, eroavat terveistä verrokeista histamiinin ja kodeiinin aiheuttaman reaktion suhteen.
2. Vaurioitunut iho eroaa vahingoittumattomasta ihosta sen suhteen, että se reagoi histamiiniin ja kodeiiniin.
3. MAS-potilaiden IgE- ja IL-4-tasot eroavat normaaleista kontrolleista.

Erityiset tavoitteet:

1. Vertaa MAS-potilaiden ihovastetta normaaleihin kontrolleihin käyttämällä tavallista histamiini- ja kodeiini-ihotestiä.
2. Vertaa MAS-potilaiden ihotestausvastetta tunnettuihin ihotestausstandardeihin. Vertaa vastetta histamiini- ja kodeiiniihotesteihin MAS-potilaan sairastuneella (café-au-lait) iholla vahingoittumattomaan (normaaliin) ihoon.
3. Vertaa MAS-potilaiden IgE- ja IL-4-tasoja verrokkeihin.

Tausta:

McCune-Albrightin oireyhtymä (MAS) on geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista adenylyylisyklaasientsyymiin osallistuvien Gαs-proteiinien konstitutiivinen aktivaatio. Sairauden tiedetään nyt johtuvan geneettisestä mutaatiosta, tavallisesti histadiinin tai kysteiinin korvautumisesta arginiinilla aminohapossa 201 Gαs-proteiinissa. Adenylyylisyklaasi, jossa se muodostaa syklistä AMP:tä (cAMP), toimii toisena sanansaattajana monille solu- ja hormonaalisille tapahtumille. Kliinisesti MAS:lle on tyypillistä ennenaikainen murrosikä, café-au-lait-ihon merkit ja luuvauriot, joita kutsutaan polyostoottiseksi kuitudysplasiaksi. Muita tiloja, jotka edustavat reseptoriin kytketyn adenylaattisyklaasin yliaktiivisuutta, ovat muun muassa TSH-reseptorin aktivaatiosta johtuva kilpirauhasen liikatoiminta, hyperkortisoli (CRH- ja ACTH-reseptorin aktivaatio), akromegalia (GHRH-reseptorin aktivaatio). Sairastuneiden yksilöiden kliininen heterotsygoottisuus selittyy mutaation mosaiikkisuudella.

H2-histamiinireseptori on myös kytketty Gas-proteiiniin. Histamiinin vapautuminen syöttösoluista on ensisijaisesti vastuussa välittömästä yliherkkyysreaktiosta ihossa. Kliiniset havainnot potilaidemme, joilla on MAS, viittaavat lisääntyneeseen vasteeseen histamiinille. Spekuloimme, että tämä johtuu H2-reseptoriin kytketyn Gas:n lisääntymisestä. Tunnistetuilla potilaillamme tämä on ilmennyt astmana, kroonisena nokkosihottumana, ihottumana, kosketusyliherkkyyksinä, lääkereaktioina, haavaumina sekä anafylaktisina reaktioina mereneläviin, väriaineisiin ja lateksiin. Noin 75 %:lla MAS-potilaistamme ilmenee yksi tai useampi edellä mainituista reaktioista. Anafylaksia on esiintynyt kolmella erillisellä potilaalla.

Interleukiini-4 (IL-4) vapautuu myös immuunisoluista vasteena histamiinille. Tätä sytokiinivastetta välittää H2-reseptoriaktivaatio ja Gas-aktivaatio. IL-4:ää tarvitaan IgE:n toimintaan ja tuotantoon, joka on toinen tärkeä yliherkkyysreaktioiden välittäjä. Kahdella MAS-potilaallamme, joilla on allergiaoireita, on lisäksi havaittu huomattavasti kohonneita IgE-tasoja.

Kodeiini on erittäin tehokas aine, joka saa aikaan histamiinin vapautumisen syöttösoluista, ja sitä käytetään yleisesti histamiinin lisäksi. Aiomme käyttää kodeiinia sekä histamiini-ihotestejä histamiinivasteen arvioimiseen. Kodeiinivasteita verrataan MAS-potilaiden ja terveiden kontrollien välillä. Ikä ja sukupuoli eivät vaikuta merkittävästi histamiinivasteeseen. Vain pikkulapsilla ja yli 50-vuotiailla aikuisilla on todettu heikentyneen reagointikykyä muihin ikäryhmiin verrattuna. Naisten kuukautiskierron on havaittu aiheuttavan pientä vaihtelua, mikä lisää ihon reaktiivisuutta ovulaation ympärillä ja alhaisempaa reaktiivisuutta kuukautisten aikana. Koska useimmilla McCune-Albrightia sairastavilla tytöillä on epäsäännölliset kuukautiset, ihotestien ajoittaminen kuukautiskiertoon on vaikeaa. Siksi kirjaamme jokaisen naispotilaan ja kontrollin viimeisten kuukautisten päivämäärän.

Liiallista histamiiniherkkyyttä ei ole raportoitu liittyvän MAS-kompleksiin. Vaikka tietoa on saatavilla, MAS-potilaiden voidaan ennustaa olevan vaarassa saada voimakas histamiinivaste, koska histamiini toimii Gα:n kautta.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on yhden keskuksen kontrolloitu tutkimus histamiinivasteesta lapsilla, joilla on MAS verrattuna potilaisiin, joilla ei ole tautia. Tutkimuslääkettä/-laitetta/biologista ainetta ei käytetä.

Aiheen valintakriteerit:

1. Odotettu otoskoko: 10 McCune-Albright-potilasta ja 20 kontrollia.
2. Potilaat rekrytoidaan tutkimukseen endokrinologian klinikkakäyntien aikana. Useimmat MAS-potilaat nähdään vähintään 6 kuukauden välein. MAS-potilaiden perheet ovat yleensä lääketieteellisesti kehittyneitä, koska MAS voi olla vakava, krooninen, monisysteeminen sairaus. Arvioimme, että ainakin 80 % tiedossa olevasta 13-14 potilaastamme suostuu osallistumaan. Myös kontrolliryhmä rekrytoidaan.

3. Osallistumiskriteerit: MAS-potilaat taaperoista nuoriin aikuisiin. MAS-diagnoosi tehdään kliinisesti. Verikokeet eivät ole hyödyllisiä tässä tilassa, koska luuytimen progenitorisoluilla, joissa on Gαs-mutaatio, on eloonjäämishaita. Kaikki potilaat ovat sekakimeerejä, koska tämä mutaatio on tappava, jos se tapahtuu sukusoluissa. Potilaat, joilla on kaksi tai useampi seuraavista kliinisistä löydöksistä, sopivat MAS-diagnoosiin:

   1. GnRH:sta riippumaton varhainen murrosikä
   2. Polyostoottinen kuitudysplasia
   3. Café-au-lait-paikat, joissa on Mainen rannikon rajoja ja keskilinjaa kunnioitetaan.
   4. Ei-autoimmuuninen kilpirauhasen liikatoiminta. Kymmenen kontrollia rekrytoidaan myös sellaisten MAS-potilaiden perheenjäsenistä, joilla ei ole tunnettuja allergioita. Vertailun vuoksi rekrytoidaan Endokriinisetklinikalta ylimääräinen kontrolliryhmä, jossa on kymmenen erilaista henkilöä, joilla ei myöskään ole tiedossa olevia allergioita.

4. Poissulkemiskriteerit:

   1. Jokainen MAS-potilas tai kontrollihenkilö, joka ei ole tai voi keskeyttää antihistamiinien tai glukokortikoidien (mukaan lukien inhaloitavat steroidit) kotihoitoa vähintään seitsemän päivää ennen ihotestausta.
   2. Kaikki MAS-potilaat tai kontrollit, jotka saavat trisyklisiä masennuslääkkeitä kahden viikon sisällä ennen ihotestiä.

Opintoryhmät:

Tässä tutkimuksessa ei ole tutkittu erityistä hoitoa.

Havainnot/mittaukset:

Potilaita pyydetään lopettamaan kaikki tavanomaiset antihistamiinien ja/tai glukokortikoidien kotihoito-ohjelmat seitsemän päivän ajaksi ennen ihotestausta. Ensin jokaiselle osallistujalle tehdään yksi verikoe IgE- ja IL-4-tasojen saamiseksi. Käytämme kaupallisesti saatavia ELISA-pakkauksia ihmisen IL-4:lle. Olemme julkaisseet laajasti ELISA-menetelmiä käyttäen. Kvantitatiiviset IgE-tasot mitataan laboratoriossamme.

Lapsille, joilla on MAS ja kontrollit, tehdään tavanomaiset pin-pisto-ihotestausmenettelyt histamiinin, kodeiinin ja suolaliuoksen kontrolliliuoksen laimennoksilla, jotta voidaan arvioida ihon näppylä- ja heijastusvastetta yliherkkyyden ja/tai vasteen objektiivisen arvioimiseksi. Ihotestaukseen kuuluu erityisesti pisaran histamiiniliuosta laittaminen ihon pinnalle. Sitten neula tunkeutuu varovasti orvasketeen. Samaa menettelyä käytetään kodeiinille ja suolaliuokselle. Testit on tehtävä vähintään 2 cm:n etäisyydellä toisistaan ​​väärien reaktioiden välttämiseksi. Testaus sisältää kaksi vakiokohtaa ihotestausta varten, eli käsivarret ja selkä, kaikille osallistujille. MAS-potilailla testataan ihoalue, jossa on café-au-lait-muodostusta ja sen normaali ihon vastine. Normaalit kontrollit käyvät läpi ihotestin sopivalla alueella. Testauksen suorittaa Allergiaklinikalla koulutettu tai paikalla oleva allergiatutkija. Wheel- ja leimahdusvasteet dokumentoidaan 20 minuutin kuluttua ihotestien antamisesta. Wheel- ja flare-vaste hahmotellaan musteella, ja kuva siirretään hypoallergeeniselle läpinäkyvälle teipille ja asetetaan tiedonkeruulevylle mittausta varten. Pisin ja ortogonaalinen eryteeman halkaisija mitataan ja lasketaan yhteen. Pyörän halkaisijoiden summa määritetään samalla tavalla. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että standardi wheal ja flare vaste tuottaa 7,0 cm ± 1,25 cm summan.

Kun testaus on valmis, osallistujille annetaan annos antihistamiinia (Zyrtec) ja paikallista kalamiinivoidetta pistoalueiden kiinnittämiseksi ärsytyksen vähentämiseksi. Äärimmäistä yliherkkyyttä tai anafylaksiaa seurataan huolellisesti, mikä on tavanomainen hoitostandardi, kun lapsia testataan allergioiden varalta. Klassiset systeemiset allergiset reaktiot johtuvat kuitenkin proteiiniallergeenista. Koska histamiini ja kodeiini eivät ole proteiiniyhdisteitä, systeemistä allergista reaktiota ei odoteta. Epinefriinikynä on käsillä käytettäväksi, jos tällainen epätavallinen reaktio tapahtuu.

Merkitys:

Tällä hetkellä ei ole olemassa kirjallisuutta, jonka mukaan McCune-Albrightin oireyhtymää sairastavilla lapsilla olisi lisääntynyt herkkyys histamiinille. Jos tämä tutkimus osoittaa, että MAS-potilailla todellakin on lisääntynyt histamiiniherkkyys, vakavien allergisten reaktioiden riski voidaan ennakoida. Henkeä uhkaavat tapahtumat voitaisiin mahdollisesti välttää antamalla MAS-potilaita kantamaan adrenaliinikynää ja/tai hoitamalla näitä potilaita antihistamiineilla.

Tehoanalyysi:

Julkaistu raportti tavanomaisista naaras- ja heijastusvasteista histamiinille osoittaa, että pisimmän (A) ja ortogonaalisen (B) (määritetty A:n keskipisteellä, merkitty X) [Σ =A+B] halkaisijan summa. vaste histamiinille oli 7,0 cm ± 1,25 cm. (keskiarvo ± S.D.) Olettaen, että McCune-Albright-potilaiden keskimääräinen närästys- ja leikkausvaste on halkaisijaltaan 50 % suurempi kuin kontrolleissa, ja käyttämällä alfa-tasoa 0,05; 10 potilaan testaus antaa 84 %:n tehon havaita erot potilaiden ja kontrollien välillä.