Histaminrespons ved McCune-Albright syndrom

Målet med denne studien er å finne ut om:

1. Pasienter med McCune-Albright syndrom skiller seg fra upåvirkede kontroller i wheal- og flarerespons på histamin og kodein.
2. Berørt hud vil være forskjellig fra upåvirket hud i wheal- og flarerespons på histamin og kodein.
3. IgE- og IL-4-nivåer hos MAS-pasienter skiller seg fra normale kontroller.

Spesifikke mål:

1. Sammenlign hudresponsen til MAS-pasienter med normale kontroller ved bruk av standard histamin- og kodein-hudtesting.
2. Sammenlign hudtestingsrespons hos MAS-pasienter med kjente standarder for hudtesting. Sammenlign respons på histamin- og kodein-hudtesting i MAS-pasientens berørte (café-au-lait) hud med upåvirket (normal) hud.
3. Sammenlign IgE- og IL-4-nivåer hos pasienter med MAS med kontroller.

Bakgrunn:

McCune-Albright-syndromet (MAS) er en genetisk lidelse karakterisert ved konstitutiv aktivering av Gαs-proteinene involvert i adenylylcyklase-enzymet. Sykdommen er nå kjent for å være forårsaket av en genetisk mutasjon, vanligvis en erstatning av histadin eller cystein for arginin ved aminosyre 201 i Gαs-proteinet. Adenylyl cyclase, med sin dannelse av syklisk AMP (cAMP), fungerer som en andre budbringer for mange cellulære og hormonelle hendelser. Klinisk karakteriseres MAS klassisk av tidlig pubertet, café-au-lait hudmarkeringer og beinlesjoner kalt polyostotisk fibrøs dysplasi. Andre tilstander som representerer overaktivitet av reseptorkoblet adenylatcyklase inkluderer hypertyreose som følge av aktivering av TSH-reseptoren, hyperkortisolisme (CRH- og ACTH-reseptoraktivering), akromegali (GHRH-reseptoraktivering), blant andre. Klinisk heterozygositet av berørte individer er forklart av mosaikk av mutasjonen.

H2-histaminreseptoren er også koblet til Gαs-proteinet. Frigjøring av histamin fra mastceller er primært ansvarlig for umiddelbar overfølsomhetsreaksjon i huden. Kliniske observasjoner av våre pasienter med MAS tyder på økt respons på histamin. Vi spekulerer i at dette er et resultat av oppregulering av Gαs koblet til H2-reseptor. Hos våre identifiserte pasienter har dette blitt manifestert som astma, kronisk elveblest, dermatografi, kontaktoverfølsomhet, medikamentreaksjoner, magesår, samt anafylaktiske reaksjoner på sjømat, fargestoffer og lateks. Omtrent 75 % av våre pasienter med MAS viser en eller flere av de nevnte reaksjonene. Anafylaksi har forekommet hos tre separate pasienter.

Interleukin-4 (IL-4) frigjøres også fra immunceller som respons på histamin. Denne cytokinresponsen formidles av H2-reseptoraktivering og aktivering av Gαs. IL-4 er nødvendig for funksjon og produksjon av IgE, en annen viktig mediator for overfølsomhetsreaksjoner. To av våre MAS-pasienter med allergisymptomer har i tillegg vist markert forhøyede IgE-nivåer.

Kodein er et veldig effektivt middel for å forårsake frigjøring av histamin fra mastceller og brukes ofte i tillegg til histamin. Vi planlegger å bruke kodein så vel som histamin hudtesting for å evaluere histaminresponsen. Sammenligning av kodeinresponser mellom MAS-pasientene og upåvirkede kontroller vil bli foretatt. Alder og kjønn har ikke store effekter på histaminrespons. Bare spedbarn og voksne over 50 år har blitt registrert å ha redusert respons sammenlignet med andre aldersgrupper. Menstruasjonssykluser hos kvinner har blitt notert å forårsake liten variasjon med økt dermal reaktivitet rundt eggløsning og lavere reaktivitet under menstruasjonen. Fordi de fleste jenter med McCune-Albright har uregelmessig menstruasjon, vil det være vanskelig å time hudtesting med menstruasjonssyklusen. Derfor vil vi registrere datoen for siste menstruasjon for hver kvinnelig pasient og kontroll.

Overdreven histaminrespons har ikke vært en rapportert assosiasjon til MAS-komplekset. Selv om data er tilgjengelig, kan MAS-pasienter antas å ha risiko for kraftig histaminrespons, fordi histamin virker via Gαs.

Studere design:

Dette vil være en enkeltsenterkontrollert studie av histaminrespons hos barn med MAS sammenlignet med upåvirkede forsøkspersoner. Ingen undersøkelsesmedisin/-enhet/biologisk middel vil bli brukt.

Kriterier for valg av emne:

1. Forventet prøvestørrelse: 10 McCune-Albright-pasienter og 20 kontroller.
2. Pasienter vil bli rekruttert til studien under endokrinologisk klinikkbesøk. De fleste pasienter med MAS ses minst hver 6. måned. Familier av pasienter med MAS har en tendens til å være medisinsk sofistikerte, ettersom MAS kan være en alvorlig, kronisk multisystemsykdom. Vi anslår at minst 80 % av våre 13-14 kjente pasienter vil samtykke til å delta. Det vil også bli rekruttert en kontrollgruppe.

3. Inkluderingskriterier: Barn med MAS spenner fra småbarn til unge voksne. Diagnose av MAS vil bli stilt på klinisk basis. Blodprøver er ikke nyttig i denne tilstanden, da benmargsstamceller med Gαs-mutasjonen viser en overlevelsesulempe. Alle pasienter er blandede kimærer, da denne mutasjonen er dødelig hvis den forekommer i kjønnsceller. Pasienter som viser to eller flere av følgende kliniske funn passer til diagnosen MAS:

   1. GnRH uavhengig tidlig pubertet
   2. Polyostotisk fibrøs dysplasi
   3. Café-au-lait-steder med grenser fra Coast of Maine og respekt for midtlinjen.
   4. Ikke-autoimmun hypertyreose. Ti kontroller skal også rekrutteres fra familiemedlemmer til pasienter med MAS uten kjente allergier. En ekstra kontrollgruppe på ti ubeslektede forsøkspersoner, også uten kjente allergier, vil bli rekruttert fra Endokrinklinikken for sammenligning.

4. Ekskluderingskriterier:

   1. Enhver MAS-pasient eller kontroll som ikke har eller kan avbryte noen hjemmekurer med antihistaminer eller glukokortikoider (inkludert inhalerte steroider) minst syv dager før hudtesting.
   2. Enhver MAS-pasient eller kontroll på trisykliske antidepressiva innen to uker før hudtesting.

Studiegrupper:

Ingen spesifikk behandling blir undersøkt i denne studien.

Observasjoner/målinger:

Pasienter vil bli bedt om å ha avbrutt alle vanlige hjemmeregimer med antihistaminer og/eller glukokortikoider i syv dager før hudtesting. Først vil hver deltaker gjennomgå en enkelt blodprøve for å oppnå nivåer av IgE og IL-4. Vi vil bruke kommersielt tilgjengelige ELISA-sett for human IL-4. Vi har publisert mye ved bruk av ELISA-metoder. Kvantitative IgE-nivåer vil bli utført i laboratoriet vårt.

Barn med MAS og kontroller vil gjennomgå standard hudtestprosedyrer med fortynninger av histamin, kodein og en saltvannskontrolloppløsning for å vurdere hudsvamp og flarerespons for objektivt å vurdere overfølsomhet og/eller respons. Hudtesting innebærer spesifikt å plassere en dråpe histaminløsning på hudoverflaten. En nål penetreres deretter forsiktig inn i epidermis. Den samme prosedyren vil bli brukt for kodein og saltvann. Testene vil være plassert minst 2 cm fra hverandre for å unngå falske reaksjoner. Testing vil inkludere to standardsteder for hudtesting, dvs. arm og rygg, for alle deltakere. Et hudområde med café-au-lait-formasjon og dets normale hudmotstykke vil bli testet på pasienter med MAS. De vanlige kontrollene vil gjennomgå hudtesting på et tilsvarende område. Testing vil bli utført i Allergiklinikken av en utdannet allergistipendiat eller tilstedeværende. Hjelpe- og blussrespons vil bli dokumentert 20 minutter etter at hudtestene er administrert. Hjul- og fakkelresponsen vil bli skissert med blekk, og bildet vil bli overført til hypoallergen gjennomsiktig tape og plassert på et datainnsamlingsark for måling. De lengste og ortogonale erytemdiametrene måles og summeres. Summen av hvaldiametre vil bli bestemt på lignende måte. Tidligere studier har vist at en standard wheal- og fakkelrespons gir en sum på 7,0 cm ± 1,25 cm.

Etter at testingen er fullført, vil deltakerne få en dose antihistamin (Zyrtec) og lokal kalaminlotion for å prikke områder for å redusere irritasjon. Det vil være nøye overvåking for ekstrem overfølsomhet eller anafylaksi, slik det er vanlig standard for omsorg ved testing av barn for allergi. Imidlertid er klassiske systemiske allergiske reaksjoner forårsaket av proteinallergener. Siden histamin og kodein ikke er proteinforbindelser, kan det ikke forventes en systemisk allergisk reaksjon. En epinefrinpenn vil være tilgjengelig for bruk hvis en slik uvanlig reaksjon oppstår.

Betydning:

Foreløpig er det ingen litteratur som sier at barn med McCune-Albright syndrom viser økt respons på histamin. Hvis denne studien viser at MAS-pasienter faktisk har økt histaminrespons, kan det forventes en risiko for alvorlige allergiske reaksjoner. Livstruende hendelser kan potensielt avverges ved å la MAS-pasienter bære epinefrinpenner og/eller ved å behandle disse pasientene med antihistaminer.

Effektanalyse:

En publisert rapport av standard wheal- og fakkelresponser på histamin viser at summen av den lengste (A) og ortogonale (B) (bestemt av midtpunktet til A, merket X) [Σ =A+B] diameteren til wheal og fakkel respons på histamin var 7,0 cm ± 1,25 cm. (gjennomsnitt ± S.D.) Forutsatt at McCune-Albright-pasienter vil vise en gjennomsnittlig wheal- og fakkelrespons 50 % større i diameter sammenlignet med kontroller, og ved å bruke et alfa-nivå på 0,05; testing av 10 pasienter vil gi 84 % kraft til å oppdage forskjeller mellom pasienter og kontroller.