Histaminrespons i McCune-Albright syndrom

Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om:

1. Patienter med McCune-Albright syndrom adskiller sig fra upåvirkede kontroller i wheal- og flare-respons på histamin og codein.
2. Påvirket hud vil adskille sig fra upåvirket hud i wheal og flare respons på histamin og codein.
3. IgE- og IL-4-niveauer hos MAS-patienter adskiller sig fra normale kontroller.

Specifikke mål:

1. Sammenlign MAS-patienters hudrespons med normale kontroller ved hjælp af standard histamin- og kodein-hudtest.
2. Sammenlign hudtestrespons hos MAS-patienter med kendte standarder for hudtest. Sammenlign respons på histamin- og kodein-hudtest i MAS-patientens berørte (café-au-lait) hud med upåvirket (normal) hud.
3. Sammenlign IgE- og IL-4-niveauer hos patienter med MAS med kontroller.

Baggrund:

McCune-Albright-syndromet (MAS) er en genetisk lidelse karakteriseret ved konstitutiv aktivering af Gαs-proteinerne involveret i adenylylcyclase-enzymet. Sygdommen er nu kendt for at være forårsaget af en genetisk mutation, almindeligvis en substitution af histadin eller cystein for arginin ved aminosyre 201 i Gas-proteinet. Adenylylcyclase, med sin dannelse af cyklisk AMP (cAMP), fungerer som en anden budbringer for mange cellulære og hormonelle hændelser. Klinisk karakteriseres MAS klassisk af tidlig pubertet, café-au-lait hudaftegninger og knoglelæsioner kaldet polyostotisk fibrøs dysplasi. Andre tilstande, der repræsenterer overaktivitet af receptorkoblet adenylatcyclase, omfatter blandt andet hyperthyroidisme som følge af aktivering af TSH-receptoren, hypercortisolisme (CRH- og ACTH-receptoraktivering), akromegali (GHRH-receptoraktivering). Klinisk heterozygositet af berørte individer forklares ved mosaicisme af mutationen.

H2-histaminreceptoren er også koblet til Gas-proteinet. Frigivelse af histamin fra mastceller er primært ansvarlig for øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion i huden. Kliniske observationer af vores patienter med MAS tyder på øget respons på histamin. Vi spekulerer i, at dette skyldes opregulering af Gas koblet til H2-receptor. Hos vores identificerede patienter har dette vist sig som astma, kronisk nældefeber, dermatografi, kontaktoverfølsomhed, lægemiddelreaktioner, sår samt anafylaktiske reaktioner på fisk og skaldyr, farvestoffer og latex. Cirka 75 % af vores patienter med MAS udviser en eller flere af de førnævnte reaktioner. Anafylaksi er forekommet hos tre separate patienter.

Interleukin-4 (IL-4) frigives også fra immunceller som reaktion på histamin. Dette cytokinrespons medieres af H2-receptoraktivering og aktivering af Gas. IL-4 er nødvendig for funktion og produktion af IgE, en anden vigtig mediator af overfølsomhedsreaktioner. To af vores MAS-patienter med allergisymptomer har desuden påvist markant forhøjede IgE-niveauer.

Kodein er et meget effektivt middel til at forårsage frigivelse af histamin fra mastceller og bruges almindeligvis som supplement til histamin. Vi planlægger at bruge kodein samt histamin hudtest til at evaluere histaminrespons. Sammenligning af kodein-responser mellem MAS-patienterne og upåvirkede kontroller vil blive foretaget. Alder og køn har ikke nogen større indvirkning på histaminrespons. Kun spædbørn og voksne over 50 år er blevet noteret at have nedsat reaktionsevne sammenlignet med andre aldersgrupper. Menstruationscyklusser hos kvinder er blevet bemærket at forårsage en lille variation med øget dermal reaktivitet omkring ægløsning og lavere reaktivitet under menstruation. Fordi de fleste piger med McCune-Albright har uregelmæssig menstruation, vil det være svært at time hudtest med menstruationscyklussen. Derfor vil vi registrere datoen for sidste menstruation for hver kvindelig patient og kontrol.

Overdreven histaminrespons har ikke været en rapporteret sammenhæng mellem MAS-komplekset. Selvom data er tilgængelige, kan MAS-patienter forudsiges at være i risiko for kraftig histaminrespons, fordi histamin virker via Gαs.

Studere design:

Dette vil være en enkeltcenterkontrolleret undersøgelse af histaminrespons hos børn med MAS sammenlignet med upåvirkede forsøgspersoner. Intet forsøgslægemiddel/-udstyr/biologisk middel vil blive anvendt.

Kriterier for valg af emne:

1. Forventet prøvestørrelse: 10 McCune-Albright patienter og 20 kontroller.
2. Patienter vil blive rekrutteret til undersøgelsen under endokrinologiske klinikbesøg. De fleste patienter med MAS ses mindst hver 6. måned. Familier af patienter med MAS har tendens til at være medicinsk sofistikerede, da MAS kan være en alvorlig, kronisk multisystemsygdom. Vi vurderer, at mindst 80 % af vores 13-14 kendte patienter vil give samtykke til at deltage. Der vil også blive rekrutteret en kontrolgruppe.

3. Inklusionskriterier: Børn med MAS lige fra småbørn til unge voksne. Diagnose af MAS vil blive stillet på et klinisk grundlag. Blodprøver er ikke nyttige i denne tilstand, da knoglemarvs-progenitorceller med Gαs-mutationen udviser en overlevelsesulempe. Alle patienter er blandede kimærer, da denne mutation er dødelig, hvis den forekommer i kønsceller. Patienter, der udviser to eller flere af følgende kliniske fund, passer til diagnosen MAS:

   1. GnRH-uafhængig tidlig pubertet
   2. Polyostotisk fibrøs dysplasi
   3. Café-au-lait-steder med grænser til Coast of Maine og respekt for midterlinjen.
   4. Ikke-autoimmun hyperthyroidisme. Ti kontroller vil også blive rekrutteret fra familiemedlemmer til patienter med MAS uden kendte allergier. En yderligere kontrolgruppe på ti ubeslægtede forsøgspersoner, også uden kendte allergier, vil blive rekrutteret fra Endokrinklinikken til sammenligning.

4. Ekskluderingskriterier:

   1. Enhver MAS-patient eller kontrol, der ikke har eller ikke kan afbryde nogen hjemmekure af antihistaminer eller glukokortikoider (inklusive inhalerede steroider) mindst syv dage før hudtestning.
   2. Enhver MAS-patient eller kontrol på tricykliske antidepressiva inden for to uger før hudtest.

Studiegrupper:

Ingen specifik behandling undersøges i denne undersøgelse.

Observationer/målinger:

Patienterne vil blive bedt om at have ophørt med enhver sædvanlig hjemmekur med antihistaminer og/eller glukokortikoider i syv dage før hudtest. Først vil hver deltager gennemgå en enkelt blodprøve for at opnå niveauer af IgE og IL-4. Vi vil bruge kommercielt tilgængelige ELISA-kits til human IL-4. Vi har udgivet meget ved hjælp af ELISA-metoder. Kvantitative IgE-niveauer vil blive udført i vores laboratorium.

Børn med MAS og kontroller vil gennemgå standard nålestiks-hudtestprocedurer med fortyndinger af histamin, kodein og en saltvandskontrolopløsning for at vurdere hudsvulst og flare-respons for objektivt at vurdere overfølsomhed og/eller reaktionsevne. Hudtest involverer specifikt at placere en dråbe histaminopløsning på hudoverfladen. En nål penetreres derefter forsigtigt ind i epidermis. Den samme procedure vil blive brugt til kodein og saltvand. Testene vil være placeret mindst 2 cm fra hinanden for at undgå falske reaktioner. Testning vil omfatte to standardsteder for hudtest, dvs. arm og ryg, for alle deltagere. Et hudområde med café-au-lait-dannelse og dets normale hudmodstykke vil blive testet på patienter med MAS. De normale kontroller vil gennemgå hudtest på et matchet område. Testning vil blive udført i Allergiklinikken af ​​en uddannet allergiker eller tilstedeværende. Hvede- og flare-reaktioner vil blive dokumenteret 20 minutter efter, at hudtestene er administreret. Hval- og flare-reaktionen vil blive skitseret med blæk, og billedet vil blive overført til hypoallergen transparent tape og anbragt på et dataindsamlingsark til måling. De længste og ortogonale erytemdiametre måles og summeres. Summen af ​​hvaldiametre vil blive bestemt på lignende måde. Tidligere undersøgelser har vist, at en standard wheal og flare respons giver en sum på 7,0 cm ± 1,25 cm.

Efter at testen er afsluttet, vil deltagerne derefter få en dosis antihistamin (Zyrtec) og topisk calamin lotion til at prikke områder for at mindske irritation. Der vil være omhyggelig overvågning for ekstrem overfølsomhed eller anafylaksi, som er den sædvanlige standard for pleje, når man tester børn for allergi. Men klassiske systemiske allergiske reaktioner er forårsaget af proteinallergener. Da histamin og kodein ikke er proteinforbindelser, forventes en systemisk allergisk reaktion ikke. En epinephrinpen vil være klar til brug, hvis en sådan usædvanlig reaktion opstår.

Betydning:

I øjeblikket er der ingen litteratur, der siger, at børn med McCune-Albright syndrom udviser en øget reaktionsevne over for histamin. Hvis denne undersøgelse viser, at MAS-patienter faktisk har øget histaminrespons, kan der forventes risiko for alvorlige allergiske reaktioner. Livstruende hændelser kan potentielt afværges ved at lade MAS-patienter bære epinephrinpenne og/eller ved at behandle disse patienter med antihistaminer.

Effektanalyse:

En offentliggjort rapport om standard wheal- og flare-responser på histamin viser, at summen af ​​den længste (A) og ortogonale (B) (bestemt af midtpunktet af A, mærket X) [Σ =A+B] diameter af wheal og flare respons på histamin var 7,0 cm ± 1,25 cm. (middel ± S.D.) Forudsat at McCune-Albright-patienter vil udvise en gennemsnitlig wheal- og flare-respons 50 % større i diameter sammenlignet med kontroller, og ved at anvende et alfa-niveau på 0,05; test af 10 patienter vil give 84 % kraft til at opdage forskelle mellem patienter og kontroller.