Histamine-responsiviteit bij het McCune-Albright-syndroom

Doelstellingen van dit onderzoek zijn vast te stellen of:

1. Patiënten met het McCune-Albright-syndroom verschillen van onaangetaste controles in de respons op wheal en flare op histamine en codeïne.
2. De aangetaste huid verschilt van de niet-aangetaste huid wat betreft de respons op histamine en codeïne.
3. IgE- en IL-4-spiegels bij MAS-patiënten verschillen van normale controles.

Specifieke doelstellingen:

1. Vergelijk de huidreactie van MAS-patiënten met normale controles met behulp van standaard histamine- en codeïne-huidtesten.
2. Vergelijk de huidtestrespons bij MAS-patiënten met bekende standaarden voor huidtesten. Vergelijk de respons op huidtesten met histamine en codeïne bij de aangetaste (café-au-lait) huid van de MAS-patiënt met de niet-aangetaste (normale) huid.
3. Vergelijk IgE- en IL-4-spiegels bij patiënten met MAS met controles.

Achtergrond:

Het McCune-Albright-syndroom (MAS) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door constitutieve activering van de Gαs-eiwitten die betrokken zijn bij het adenylylcyclase-enzym. Het is nu bekend dat de ziekte wordt veroorzaakt door een genetische mutatie, gewoonlijk een vervanging van arginine door histadine of cysteïne op aminozuur 201 in het Gαs-eiwit. Adenylylcyclase, met zijn vorming van cyclisch AMP (cAMP), werkt als tweede boodschapper voor veel cellulaire en hormonale gebeurtenissen. Klinisch wordt MAS klassiek gekenmerkt door vroegtijdige puberteit, café-au-lait-huidmarkeringen en botlaesies die polyostotische fibreuze dysplasie worden genoemd. Andere aandoeningen die overactiviteit van receptor-gekoppelde adenylaatcyclase vertegenwoordigen, zijn onder andere hyperthyreoïdie als gevolg van activering van de TSH-receptor, hypercortisolisme (CRH- en ACTH-receptoractivering), acromegalie (GHRH-receptoractivering). Klinische heterozygositeit van getroffen individuen wordt verklaard door mozaïcisme van de mutatie.

De H2-histaminereceptor is ook gekoppeld aan het Gαs-eiwit. Het vrijkomen van histamine uit mestcellen is primair verantwoordelijk voor een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie in de huid. Klinische observaties van onze patiënten met MAS suggereren een verhoogde gevoeligheid voor histamine. We speculeren dat dit het gevolg is van opregulatie van Gαs gekoppeld aan H2-receptor. Bij onze geïdentificeerde patiënten heeft dit zich gemanifesteerd als astma, chronische netelroos, dermatografie, contactovergevoeligheden, geneesmiddelreacties, zweren, evenals anafylactische reacties op zeevruchten, kleurstoffen en latex. Ongeveer 75% van onze patiënten met MAS vertoont een of meer van de bovengenoemde reacties. Anafylaxie is opgetreden bij drie afzonderlijke patiënten.

Interleukine-4 (IL-4) komt ook vrij uit immuuncellen als reactie op histamine. Deze cytokinerespons wordt gemedieerd door activering van de H2-receptor en activering van Gαs. IL-4 is vereist voor de functie en productie van IgE, een andere belangrijke mediator van overgevoeligheidsreacties. Twee van onze MAS-patiënten met allergische symptomen hebben bovendien duidelijk verhoogde IgE-waarden aangetoond.

Codeïne is een zeer effectief middel bij het vrijmaken van histamine uit mestcellen en wordt vaak naast histamine gebruikt. We zijn van plan om zowel codeïne als histamine-huidtesten te gebruiken om de histamine-respons te evalueren. Vergelijking van codeïne-responsen tussen de MAS-patiënten en onaangetaste controles zal worden gemaakt. Leeftijd en geslacht hebben geen grote invloed op de histaminereactiviteit. Alleen baby's en volwassenen ouder dan 50 jaar hebben een verminderde responsiviteit in vergelijking met andere leeftijdsgroepen. Er is vastgesteld dat menstruatiecycli bij vrouwen een lichte variatie veroorzaken met een verhoogde dermale reactiviteit rond de ovulatie en een lagere reactiviteit tijdens de menstruatie. Omdat de meeste meisjes met McCune-Albright een onregelmatige menstruatie hebben, zal het moeilijk zijn om huidtesten te timen met de menstruatiecyclus. Daarom zullen we de datum van de laatste menstruatie voor elke vrouwelijke patiënt en controle registreren.

Overmatige histamine-reactiviteit is geen gerapporteerde associatie van het MAS-complex. Hoewel er gegevens beschikbaar zijn, kan worden voorspeld dat MAS-patiënten risico lopen op een sterke histaminerespons, omdat histamine werkt via Gαs.

Studie ontwerp:

Dit zal een in één centrum gecontroleerd onderzoek zijn naar de histaminerespons bij kinderen met MAS in vergelijking met niet-aangedane proefpersonen. Er zal geen experimenteel geneesmiddel/apparaat/biologisch middel worden gebruikt.

Selectiecriteria onderwerp:

1. Verwachte steekproefomvang: 10 McCune-Albright-patiënten en 20 controles.
2. Patiënten zullen voor het onderzoek worden geworven tijdens bezoeken aan de endocrinologiekliniek. De meeste patiënten met MAS worden minstens elke 6 maanden gezien. Families van patiënten met MAS zijn vaak medisch geavanceerd, aangezien MAS een ernstige, chronische multisysteemziekte kan zijn. We schatten dat ten minste 80% van onze 13-14 bekende patiënten zal instemmen met deelname. Ook wordt er een controlegroep samengesteld.

3. Inclusiecriteria: Kinderen met MAS variërend van peuters tot jonge volwassenen. De diagnose van MAS zal op klinische basis worden gesteld. Bloedonderzoek is niet nuttig bij deze aandoening, omdat beenmergvoorlopercellen met de Gαs-mutatie een overlevingsnadeel vertonen. Alle patiënten zijn gemengde hersenschimmen, aangezien deze mutatie dodelijk is als deze voorkomt in kiembaancellen. Patiënten die twee of meer van de volgende klinische bevindingen vertonen, passen bij de diagnose van MAS:

   1. GnRH onafhankelijke vroegrijpe puberteit
   2. Polyostotische fibreuze dysplasie
   3. Café-au-lait-spots met Coast of Maine-grenzen en respect voor de middellijn.
   4. Niet-auto-immuun hyperthyreoïdie. Er zullen ook tien controles worden gerekruteerd uit familieleden van patiënten met MAS zonder bekende allergieën. Een extra controlegroep van tien niet-verwante proefpersonen, ook zonder bekende allergieën, zal ter vergelijking worden gerekruteerd uit de Endocriene Kliniek.

4. Uitsluitingscriteria:

   1. Elke MAS-patiënt of -controlegroep die ten minste zeven dagen voorafgaand aan de huidtest niet heeft of kan stoppen met thuisbehandelingen met antihistaminica of glucocorticoïden (inclusief inhalatiesteroïden).
   2. Elke MAS-patiënt of -controle op tricyclische antidepressiva binnen twee weken voorafgaand aan huidtesten.

Studiegroepen:

In deze studie wordt geen specifieke behandeling onderzocht.

Waarnemingen/metingen:

Patiënten wordt gevraagd om gedurende zeven dagen voorafgaand aan de huidtest alle gebruikelijke huisregimes van antihistaminica en/of glucocorticoïden te hebben gestaakt. Eerst ondergaat elke deelnemer een enkele bloedafname om niveaus van IgE en IL-4 te verkrijgen. We zullen in de handel verkrijgbare ELISA-kits gebruiken voor humaan IL-4. We hebben uitgebreid gepubliceerd met behulp van ELISA-methoden. Kwantitatieve IgE-niveaus zullen in ons laboratorium worden uitgevoerd.

Kinderen met MAS en controles ondergaan standaard huidtestprocedures met speldenprikken met verdunningen van histamine, codeïne en een zoutoplossing als controleoplossing om de respons op huidkwalen en opflakkeringen te beoordelen om objectief overgevoeligheid en/of reactievermogen te beoordelen. Huidtesten omvatten specifiek het plaatsen van een druppel histamine-oplossing op het huidoppervlak. Vervolgens wordt een naald voorzichtig in de opperhuid gestoken. Dezelfde procedure wordt gebruikt voor codeïne en zoutoplossing. Tests worden minimaal 2 cm uit elkaar geplaatst om valse reacties te voorkomen. Testen omvat twee standaardlocaties voor huidtesten, d.w.z. arm en rug, voor alle deelnemers. Een deel van de huid met café-au-lait-vorming en zijn normale huid-tegenhanger zal worden getest op de patiënten met MAS. De normale controles ondergaan huidtesten op een overeenkomend gebied. Testen worden uitgevoerd in de Allergiekliniek door een getrainde allergiemedewerker of begeleider. Wheal and flare-reacties worden gedocumenteerd 20 minuten nadat de huidtesten zijn uitgevoerd. De wheal and flare-respons wordt met inkt omlijnd en de afbeelding wordt overgebracht op hypoallergene transparante tape en op een gegevensverzamelingsblad geplaatst voor meting. De langste en orthogonale erytheemdiameters worden gemeten en opgeteld. De som van de kwaddeldiameters zal op soortgelijke wijze worden bepaald. Eerdere studies hebben aangetoond dat een standaard wheal and flare-respons een som van 7,0 cm ± 1,25 cm oplevert.

Nadat het testen is voltooid, krijgen de deelnemers een dosis antihistaminicum (Zyrtec) en actuele calamine-lotion om prikgebieden vast te pinnen om irritatie te verminderen. Er zal zorgvuldig worden gecontroleerd op extreme overgevoeligheid of anafylaxie, zoals de gebruikelijke zorgstandaard is bij het testen van kinderen op allergieën. Klassieke systemische allergische reacties worden echter veroorzaakt door eiwitallergenen. Aangezien histamine en codeïne geen eiwitverbindingen zijn, is een systemische allergische reactie niet te verwachten. Er is een epinefrine-pen beschikbaar voor gebruik als een dergelijke ongewone reactie optreedt.

Betekenis:

Momenteel is er geen literatuur die stelt dat kinderen met het McCune-Albright-syndroom een ​​verhoogde gevoeligheid voor histamine vertonen. Als uit deze studie blijkt dat MAS-patiënten inderdaad een verhoogde histamine-reactiviteit hebben, kan een risico op ernstige allergische reacties worden verwacht. Levensbedreigende gebeurtenissen kunnen mogelijk worden voorkomen door MAS-patiënten epinefrine-pennen te laten dragen en/of door deze patiënten te behandelen met antihistaminica.

Vermogensanalyse:

Een gepubliceerd rapport van standaard wheal en flare-reacties op histamine toont aan dat de som van de langste (A) en orthogonale (B) (bepaald door het middelpunt van A, aangeduid met X) [Σ =A+B] diameter van de wheal en flare respons op histamine was 7,0 cm ± 1,25 cm. (gemiddelde ± S.D.) Ervan uitgaande dat McCune-Albright-patiënten een gemiddelde wheal and flare-respons vertonen die 50% groter is in diameter in vergelijking met controles, en met een alfaniveau van 0,05; het testen van 10 patiënten levert een vermogen van 84% op om verschillen tussen patiënten en controles te detecteren.