Respuesta a la histamina en el síndrome de McCune-Albright

Los objetivos de este estudio son determinar si:

1. Los pacientes con síndrome de McCune-Albright difieren de los controles no afectados en la respuesta de ronchas y erupciones a la histamina y la codeína.
2. La piel afectada diferirá de la piel no afectada en la respuesta de ronchas y erupciones a la histamina y la codeína.
3. Los niveles de IgE e IL-4 en pacientes con MAS difieren de los controles normales.

Objetivos específicos:

1. Compare la respuesta de la piel de los pacientes con MAS con los controles normales utilizando pruebas cutáneas estándar de histamina y codeína.
2. Compare la respuesta de las pruebas cutáneas en pacientes con MAS con los estándares conocidos para las pruebas cutáneas. Compare la respuesta a las pruebas cutáneas de histamina y codeína en la piel afectada (café con leche) del paciente con SAM con la piel no afectada (normal).
3. Compare los niveles de IgE e IL-4 en pacientes con MAS con los controles.

Antecedentes:

El síndrome de McCune-Albright (MAS) es un trastorno genético caracterizado por la activación constitutiva de las proteínas Gαs involucradas en la enzima adenilil ciclasa. Ahora se sabe que la enfermedad es causada por una mutación genética, comúnmente una sustitución de histadina o cisteína por arginina en el aminoácido 201 en la proteína Gαs. La adenilil ciclasa, con su formación de AMP cíclico (cAMP), funciona como segundo mensajero para muchos eventos celulares y hormonales. Clínicamente, el SAM se caracteriza clásicamente por pubertad precoz, marcas cutáneas café con leche y lesiones óseas denominadas displasia fibrosa poliostótica. Otras condiciones que representan hiperactividad de la adenilato ciclasa acoplada al receptor incluyen hipertiroidismo resultante de la activación del receptor de TSH, hipercortisolismo (activación del receptor de CRH y ACTH), acromegalia (activación del receptor de GHRH), entre otras. La heterocigosidad clínica de los individuos afectados se explica por el mosaicismo de la mutación.

El receptor de histamina H2 también está acoplado a la proteína Gαs. La liberación de histamina de los mastocitos es la principal responsable de la reacción de hipersensibilidad inmediata en la piel. Las observaciones clínicas de nuestros pacientes con MAS sugieren una mayor capacidad de respuesta a la histamina. Especulamos que esto resulta de la regulación positiva de Gαs acoplada al receptor H2. En nuestros pacientes identificados, esto se ha manifestado como asma, urticaria crónica, dermatografismo, hipersensibilidad de contacto, reacciones a medicamentos, úlceras, así como reacciones anafilácticas a mariscos, colorantes y látex. Aproximadamente el 75% de nuestros pacientes con MAS presentan una o más de las reacciones antes mencionadas. La anafilaxia ha ocurrido en tres pacientes separados.

La interleucina-4 (IL-4) también se libera de las células inmunitarias en respuesta a la histamina. Esta respuesta de citocinas está mediada por la activación del receptor H2 y la activación de Gαs. La IL-4 es necesaria para la función y la producción de IgE, otro mediador importante de las reacciones de hipersensibilidad. Dos de nuestros pacientes con MAS con síntomas de alergia también han demostrado niveles de IgE marcadamente elevados.

La codeína es un agente muy eficaz para provocar la liberación de histamina de los mastocitos y se usa comúnmente además de la histamina. Planeamos usar codeína así como pruebas cutáneas de histamina para evaluar la respuesta de la histamina. Se realizará una comparación de las respuestas a la codeína entre los pacientes con MAS y los controles no afectados. La edad y el sexo no ejercen efectos importantes sobre la respuesta a la histamina. Se ha observado que solo los bebés y los adultos mayores de 50 años tienen una menor capacidad de respuesta en comparación con otros grupos de edad. Se ha observado que los ciclos menstruales en las mujeres causan una ligera variación con una mayor reactividad dérmica alrededor de la ovulación y una menor reactividad durante la menstruación. Debido a que la mayoría de las niñas con McCune-Albright tienen menstruaciones irregulares, será difícil sincronizar las pruebas cutáneas con el ciclo menstrual. Por lo tanto, registraremos la fecha del último período menstrual para cada paciente y control.

La respuesta excesiva a la histamina no ha sido una asociación informada del complejo MAS. Aunque hay datos disponibles, se podría predecir que los pacientes con MAS corren el riesgo de una respuesta histamínica vigorosa, porque la histamina actúa a través de Gαs.

Diseño del estudio:

Este será un estudio controlado de un solo centro de la respuesta de histamina en niños con MAS en comparación con sujetos no afectados. No se empleará ningún fármaco/dispositivo/agente biológico en investigación.

Criterios de selección de asignaturas:

1. Tamaño de muestra esperado: 10 pacientes McCune-Albright y 20 controles.
2. Los pacientes serán reclutados para el estudio durante las visitas a la clínica de endocrinología. La mayoría de los pacientes con MAS son vistos al menos cada 6 meses. Las familias de pacientes con MAS tienden a ser médicamente sofisticadas, ya que MAS puede ser una enfermedad grave, crónica y multisistémica. Estimamos que al menos el 80% de nuestros 13-14 pacientes conocidos darán su consentimiento para participar. También se reclutará un grupo de control.

3. Criterios de inclusión: niños con SAM desde niños pequeños hasta adultos jóvenes. El diagnóstico de MAS se realizará sobre una base clínica. Los análisis de sangre no son útiles en esta afección, ya que las células progenitoras de la médula ósea con la mutación Gαs muestran una desventaja de supervivencia. Todos los pacientes son quimeras mixtas, ya que esta mutación es letal si ocurre en células germinales. Los pacientes que exhiben dos o más de los siguientes hallazgos clínicos se ajustan al diagnóstico de MAS:

   1. Pubertad precoz independiente de GnRH
   2. Displasia fibrosa poliostótica
   3. Manchas café con leche con los bordes de la costa de Maine y respeto por la línea media.
   4. Hipertiroidismo no autoinmune. También se reclutarán diez controles de familiares de pacientes con MAS sin alergias conocidas. Un grupo de control adicional de diez sujetos no relacionados, también sin alergias conocidas, será reclutado de la Clínica de Endocrinología para comparación.

4. Criterio de exclusión:

   1. Cualquier paciente o control con MAS que no haya o no pueda interrumpir ningún régimen casero de antihistamínicos o glucocorticoides (incluidos los esteroides inhalados) al menos siete días antes de la prueba cutánea.
   2. Cualquier paciente con SAM o control con antidepresivos tricíclicos dentro de las dos semanas anteriores a la prueba cutánea.

Grupos de estudio:

No se está investigando ningún tratamiento específico en este estudio.

Observaciones/Medidas:

Se les pedirá a los pacientes que suspendan cualquier régimen casero habitual de antihistamínicos y/o glucocorticoides durante siete días antes de la prueba cutánea. Primero, cada participante se someterá a una única extracción de sangre para obtener los niveles de IgE e IL-4. Utilizaremos kits ELISA disponibles comercialmente para IL-4 humana. Hemos publicado extensamente usando métodos ELISA. Los niveles cuantitativos de IgE se realizarán en nuestro laboratorio.

Los niños con MAS y los controles se someterán a procedimientos estándar de pruebas cutáneas con pinchazos con diluciones de histamina, codeína y una solución de control de solución salina para evaluar la respuesta de ronchas y erupciones cutáneas a fin de evaluar objetivamente la hipersensibilidad y/o la capacidad de respuesta. Las pruebas cutáneas consisten específicamente en colocar una gota de solución de histamina en la superficie de la piel. Luego se penetra suavemente una aguja en la epidermis. Se utilizará el mismo procedimiento para la codeína y la solución salina. Las pruebas se espaciarán al menos 2 cm para evitar reacciones falsas. Las pruebas incluirán dos sitios estándar para pruebas cutáneas, es decir, brazo y espalda, para todos los participantes. Se probará un área de piel con formación de café con leche y su contraparte de piel normal en los pacientes con MAS. Los controles normales se someterán a pruebas cutáneas en un área coincidente. Las pruebas serán realizadas en la Clínica de Alergias por un becario capacitado en alergias o un asistente. Las respuestas de ronchas y erupciones se documentarán 20 minutos después de que se administren las pruebas cutáneas. La respuesta de ronchas y erupciones se delineará con tinta, y la imagen se transferirá a una cinta transparente hipoalergénica y se colocará en una hoja de recopilación de datos para su medición. Se miden y suman los diámetros de eritema más largos y ortogonales. La suma de los diámetros de las ronchas se determinará de manera similar. Estudios previos han demostrado que una respuesta estándar de roncha y eritema produce una suma de 7,0 cm ± 1,25 cm.

Una vez completada la prueba, los participantes recibirán una dosis de antihistamínico (Zyrtec) y una loción tópica de calamina para pinchar las áreas y disminuir la irritación. Habrá un control cuidadoso de la hipersensibilidad extrema o la anafilaxia, como es el estándar de atención habitual cuando se examina a los niños para detectar alergias. Sin embargo, las reacciones alérgicas sistémicas clásicas son causadas por alérgenos proteicos. Dado que la histamina y la codeína no son compuestos proteicos, no se esperaría una reacción alérgica sistémica. Una pluma de epinefrina estará disponible para usar si ocurre una reacción tan inusual.

Significado:

Actualmente no hay literatura que indique que los niños con síndrome de McCune-Albright muestran una mayor capacidad de respuesta a la histamina. Si este estudio muestra que los pacientes con MAS tienen una mayor capacidad de respuesta a la histamina, se podría anticipar el riesgo de reacciones alérgicas graves. Los eventos que amenazan la vida podrían evitarse potencialmente haciendo que los pacientes con MAS lleven plumas de epinefrina y/o tratando a estos pacientes con antihistamínicos.

Análisis de potencia:

Un informe publicado de las respuestas estándar de ronchas y erupciones a la histamina demuestra que la suma del diámetro más largo (A) y ortogonal (B) (determinado por el punto medio de A, etiquetado como X) [Σ =A+B] de la roncha y las erupciones la respuesta a la histamina fue de 7,0 cm ± 1,25 cm. (media ± D.E.) Suponiendo que los pacientes de McCune-Albright mostrarán una respuesta media de ronchas y erupciones un 50 % mayor en diámetro en comparación con los controles, y utilizando un nivel alfa de 0,05; la prueba de 10 pacientes proporcionará un poder del 84% para detectar diferencias entre pacientes y controles.