McCune-Albright 증후군에서 히스타민 반응성

이 연구의 목적은 다음을 결정하는 것입니다.

1. McCune-Albright 증후군 환자는 영향을 받지 않은 대조군과 히스타민 및 코데인에 대한 팽진 및 발적 반응이 다릅니다.
2. 영향을 받은 피부는 히스타민과 코데인에 대한 팽진 및 발적 반응에서 영향을 받지 않은 피부와 다를 것입니다.
3. MAS 환자의 IgE 및 IL-4 수치는 정상 대조군과 다릅니다.

특정 목표:

1. 표준 히스타민 및 코데인 피부 검사를 사용하여 MAS 환자의 피부 반응을 정상 대조군과 비교하십시오.
2. 피부 검사에 대해 알려진 표준과 MAS 환자의 피부 검사 반응을 비교하십시오. MAS 환자의 영향을 받은(카페오레) 피부와 영향을 받지 않은(정상) 피부에서 히스타민 및 코데인 피부 테스트에 대한 반응을 비교합니다.
3. MAS 환자의 IgE 및 IL-4 수치를 대조군과 비교하십시오.

배경:

McCune-Albright 증후군(MAS)은 adenylyl cyclase 효소와 관련된 Gαs 단백질의 구성적 활성화를 특징으로 하는 유전 질환입니다. 현재 이 질병은 유전적 돌연변이, 일반적으로 Gαs 단백질의 아미노산 201에서 아르기닌이 히스타딘 또는 시스테인으로 대체되어 발생하는 것으로 알려져 있습니다. cAMP(cyclic AMP)를 형성하는 Adenylyl cyclase는 많은 세포 및 호르몬 사건에 대한 두 번째 메신저 역할을 합니다. 임상적으로 MAS는 조숙한 사춘기, 카페오레 피부 표식 및 다골성 섬유성 이형성증이라고 하는 뼈 병변을 특징으로 합니다. 수용체-커플링된 아데닐레이트 시클라제의 과잉활성을 나타내는 다른 상태로는 특히 TSH 수용체의 활성화로 인한 갑상선 기능 항진증, 코르티솔 과다증(CRH 및 ACTH 수용체 활성화), 말단비대증(GHRH 수용체 활성화) 등이 있습니다. 영향을 받은 개체의 임상적 이형접합체는 돌연변이의 모자이크 현상으로 설명됩니다.

H2 히스타민 수용체는 또한 Gαs 단백질에 결합됩니다. 비만 세포에서 히스타민의 방출은 주로 피부의 즉각적인 과민 반응의 원인이 됩니다. MAS 환자의 임상 관찰은 히스타민에 대한 반응성이 증가했음을 시사합니다. 우리는 이것이 H2수용체에 결합된 Gαs의 상향조절의 결과라고 추측한다. 확인된 환자들에게서 이것은 천식, 만성 두드러기, 피부조영술, 접촉 과민증, 약물 반응, 궤양, 해산물, 염료 및 라텍스에 대한 아나필락시스 반응으로 나타났습니다. MAS 환자의 약 75%가 앞서 언급한 반응 중 하나 이상을 나타냅니다. 3명의 개별 환자에서 아나필락시스가 발생했습니다.

인터루킨-4(IL-4)는 또한 히스타민에 대한 반응으로 면역 세포에서 방출됩니다. 이 사이토카인 반응은 H2 수용체 활성화 및 Gα 활성화에 의해 매개됩니다. IL-4는 과민 반응의 또 다른 중요한 매개체인 IgE의 기능과 생산에 필요합니다. 알레르기 증상이 있는 MAS 환자 중 2명은 추가적으로 IgE 수치가 현저하게 상승한 것으로 나타났습니다.

코데인은 비만 세포에서 히스타민을 방출시키는 데 매우 효과적인 약제이며 일반적으로 히스타민과 함께 사용됩니다. 히스타민 반응을 평가하기 위해 코데인과 히스타민 피부 검사를 사용할 계획입니다. MAS 환자와 영향을 받지 않은 대조군 간의 코데인 반응을 비교합니다. 연령과 성별은 히스타민 반응성에 큰 영향을 미치지 않습니다. 50세 이상의 유아와 성인만이 다른 연령대에 비해 반응성이 감소한 것으로 나타났습니다. 여성의 월경 주기는 배란 주변의 피부 반응성 증가와 월경 중 반응성 감소로 약간의 변화를 일으키는 것으로 나타났습니다. McCune-Albright가 있는 대부분의 여아는 월경이 불규칙하기 때문에 월경 주기에 맞춰 피부 테스트를 하기가 어렵습니다. 따라서 각 여성 환자와 대조군의 마지막 월경 날짜를 기록합니다.

과도한 히스타민 반응성은 MAS 복합체의 보고된 연관성이 아닙니다. 데이터를 사용할 수 있지만 히스타민이 Gα를 통해 작용하기 때문에 MAS 환자는 강력한 히스타민 반응의 위험이 있다고 예측할 수 있습니다.

연구 설계:

이것은 영향을 받지 않은 피험자와 비교하여 MAS가 있는 아동의 히스타민 반응에 대한 단일 센터 제어 연구입니다. 연구용 약물/장치/생물학적 제제는 사용되지 않습니다.

과목 선택 기준:

1. 예상 샘플 크기: McCune-Albright 환자 10명과 대조군 20명.
2. 환자는 내분비 클리닉 방문 중에 연구를 위해 모집됩니다. 대부분의 MAS 환자는 적어도 6개월마다 볼 수 있습니다. MAS 환자의 가족은 MAS가 중증의 만성 다기관 질환일 수 있기 때문에 의학적으로 정교한 경향이 있습니다. 13-14명의 알려진 환자 중 최소 80%가 참여에 동의할 것으로 추정합니다. 대조군도 모집합니다.

3. 포함 기준: 유아부터 청년까지의 MAS를 가진 어린이. MAS의 진단은 임상적으로 이루어집니다. Gαs 돌연변이가 있는 골수 전구 세포는 생존에 불리하기 때문에 혈액 검사는 이 상태에서 도움이 되지 않습니다. 모든 환자는 혼합 키메라인데, 이 돌연변이가 생식 세포에서 발생하면 치명적이기 때문입니다. 다음 임상 소견 중 2개 이상을 나타내는 환자는 MAS의 진단에 적합합니다.

   1. GnRH 독립적 조숙한 사춘기
   2. 다골성 섬유성 이형성증
   3. Maine 연안 경계선과 중앙선을 존중하는 Café-au-lait 명소.
   4. 비자가 면역 갑상선 기능 항진증. 또한 알려진 알레르기가 없는 MAS 환자의 가족 구성원으로부터 10개의 대조군을 모집할 것입니다. 또한 알려진 알레르기가 없는 10명의 무관한 피험자로 구성된 추가 대조군을 비교를 위해 내분비 클리닉에서 모집할 것입니다.

4. 제외 기준:

   1. 피부 검사 최소 7일 전에 항히스타민제 또는 글루코코르티코이드(흡입 스테로이드 포함)의 가정 요법을 중단하지 않았거나 중단할 수 없는 모든 MAS 환자 또는 대조군.
   2. 피부 검사 전 2주 이내에 삼환계 항우울제를 사용하는 모든 MAS 환자 또는 대조군.

스터디 그룹:

이 연구에서는 특정 치료법을 조사하지 않습니다.

관찰/측정:

환자는 피부 검사 전 7일 동안 항히스타민제 및/또는 글루코코르티코이드의 일반적인 가정 요법을 중단하도록 요청받을 것입니다. 먼저 각 참가자는 IgE 및 IL-4 수치를 얻기 위해 단일 채혈을 받습니다. 인간 IL-4용으로 시판되는 ELISA 키트를 활용할 것입니다. 우리는 ELISA 방법을 사용하여 광범위하게 출판했습니다. 양적 IgE 수치는 실험실에서 수행됩니다.

MAS 및 대조군이 있는 어린이는 과민성 및/또는 반응성을 객관적으로 평가하기 위해 피부 팽진 및 발적 반응을 평가하기 위해 히스타민, 코데인 및 식염수 조절 용액을 희석하여 표준 핀-프릭 피부 테스트 절차를 거칩니다. 피부 검사는 특히 히스타민 용액 한 방울을 피부 표면에 떨어뜨리는 것과 관련됩니다. 그런 다음 바늘을 표피에 부드럽게 삽입합니다. 코데인과 식염수에도 동일한 절차가 사용됩니다. 잘못된 반응을 피하기 위해 테스트 간격은 최소 2cm입니다. 테스트에는 모든 참가자의 피부 테스트를 위한 두 개의 표준 사이트, 즉 팔과 등이 포함됩니다. 카페오레(cafe-au-lait) 형성이 있는 피부 영역과 이에 상응하는 정상 피부를 MAS 환자에게 테스트합니다. 정상적인 컨트롤은 일치하는 영역에서 피부 테스트를 거칩니다. 테스트는 훈련된 알레르기 펠로우 또는 참석자가 알레르기 클리닉에서 수행합니다. 팽진 및 발적 반응은 피부 테스트를 실시한 후 20분 후에 기록됩니다. 팽진 및 발적 반응은 잉크로 표시되고 이미지는 저자극성 투명 테이프로 전송되어 측정을 위해 데이터 수집 시트에 배치됩니다. 가장 길고 직교하는 홍반 직경을 측정하고 합산합니다. 팽진 직경의 합은 유사한 방식으로 결정됩니다. 이전 연구에서는 표준 팽진 및 발적 반응이 7.0 cm ± 1.25 cm의 합계를 생성하는 것으로 나타났습니다.

테스트가 완료된 후 참가자는 자극을 줄이기 위해 뾰루지 부위에 항히스타민제(Zyrtec)와 국소 칼라민 로션을 투여합니다. 알레르기에 대해 어린이를 테스트할 때 일반적인 치료 표준인 극심한 과민증 또는 아나필락시스에 대한 주의 깊은 모니터링이 있을 것입니다. 그러나 고전적인 전신 알레르기 반응은 단백질 알레르겐에 의해 발생합니다. 히스타민과 코데인은 단백질 화합물이 아니므로 전신 알레르기 반응은 예상되지 않습니다. 이러한 비정상적인 반응이 발생하면 에피네프린 펜을 사용할 수 있습니다.

중요성:

현재 McCune-Albright 증후군이 있는 어린이가 히스타민에 대해 증가된 반응성을 보인다는 문헌은 없습니다. 이 연구에서 MAS 환자가 실제로 히스타민 반응성이 증가한 것으로 나타나면 심각한 알레르기 반응의 위험이 예상될 수 있습니다. 생명을 위협하는 사건은 MAS 환자가 에피네프린 펜을 휴대하도록 하거나 이러한 환자를 항히스타민제로 치료함으로써 잠재적으로 피할 수 있습니다.

전력 분석:

히스타민에 대한 표준 팽진 및 발적 반응에 대한 발표된 보고서는 팽진 및 발적의 가장 긴 직경(A) 및 직교(B)(A의 중간점에 의해 결정됨, X로 표시됨) [Σ =A+B] 직경의 합이 히스타민에 대한 반응은 7.0cm ± 1.25cm였다. (평균 ± S.D.) McCune-Albright 환자가 대조군에 비해 직경이 50% 더 큰 평균 팽진 및 발적 반응을 보일 것이라고 가정하고 0.05의 알파 수준을 사용합니다. 10명의 환자에 대한 테스트는 환자와 대조군 간의 차이를 감지하는 84%의 검정력을 제공합니다.