Histaminkänslighet vid McCune-Albrights syndrom

Syftet med denna studie är att avgöra om:

1. Patienter med McCune-Albrights syndrom skiljer sig från opåverkade kontroller i wheal- och flarerespons på histamin och kodein.
2. Berörd hud kommer att skilja sig från opåverkad hud i wheal och flare respons på histamin och kodein.
3. IgE- och IL-4-nivåer hos MAS-patienter skiljer sig från normala kontroller.

Specifika mål:

1. Jämför hudresponsen hos MAS-patienter med normala kontroller med hjälp av vanliga histamin- och kodein-hudtest.
2. Jämför hudtestningssvar hos MAS-patienter med kända standarder för hudtestning. Jämför svar på histamin- och kodein-hudtest i MAS-patientens drabbade (café-au-lait) hud med opåverkad (normal) hud.
3. Jämför IgE- och IL-4-nivåer hos patienter med MAS med kontroller.

Bakgrund:

McCune-Albrights syndrom (MAS) är en genetisk störning som kännetecknas av konstitutiv aktivering av Gαs-proteinerna involverade i adenylylcyklasenzymet. Sjukdomen är nu känd för att orsakas av en genetisk mutation, vanligtvis en ersättning av hisstadin eller cystein mot arginin vid aminosyra 201 i Gas-proteinet. Adenylylcyklas, med sin bildning av cykliskt AMP (cAMP), fungerar som en andra budbärare för många cellulära och hormonella händelser. Kliniskt kännetecknas MAS klassiskt av tidig pubertet, café-au-lait hudmarkeringar och benskador som kallas polyostotisk fibrös dysplasi. Andra tillstånd som representerar överaktivitet av receptorkopplat adenylatcyklas inkluderar hypertyreos som resulterar från aktivering av TSH-receptorn, hyperkortisolism (CRH- och ACTH-receptoraktivering), akromegali (GHRH-receptoraktivering), bland andra. Klinisk heterozygositet hos drabbade individer förklaras av mutationens mosaik.

H2-histaminreceptorn är också kopplad till Gas-proteinet. Frisättning av histamin från mastceller är primärt ansvarig för omedelbar överkänslighetsreaktion i huden. Kliniska observationer av våra patienter med MAS tyder på ökad känslighet för histamin. Vi spekulerar att detta är ett resultat av uppreglering av Gas kopplade till H2-receptorn. Hos våra identifierade patienter har detta visat sig som astma, kroniska nässelfeber, dermatografi, kontaktöverkänslighet, läkemedelsreaktioner, sår, samt anafylaktiska reaktioner på skaldjur, färgämnen och latex. Cirka 75 % av våra patienter med MAS uppvisar en eller flera av de ovan nämnda reaktionerna. Anafylaxi har förekommit hos tre olika patienter.

Interleukin-4 (IL-4) frisätts också från immunceller som svar på histamin. Detta cytokinsvar förmedlas av H2-receptoraktivering och aktivering av Gas. IL-4 krävs för funktion och produktion av IgE, en annan viktig mediator för överkänslighetsreaktioner. Två av våra MAS-patienter med allergisymtom har dessutom uppvisat markant förhöjda IgE-nivåer.

Kodein är ett mycket effektivt medel för att orsaka frisättning av histamin från mastceller och används ofta utöver histamin. Vi planerar att använda kodein såväl som histaminhudtestning för att utvärdera histaminsvaret. Jämförelse av kodeinsvar mellan MAS-patienter och opåverkade kontroller kommer att göras. Ålder och kön utövar inte några större effekter på histaminkänsligheten. Endast spädbarn och vuxna över 50 år har noterats ha minskad lyhördhet i jämförelse med andra åldersgrupper. Menstruationscykler hos kvinnor har noterats orsaka lätt variation med ökad dermal reaktivitet kring ägglossning och lägre reaktivitet under menstruationen. Eftersom de flesta tjejer med McCune-Albright har oregelbunden mens blir det svårt att ta tid för hudtestning med menstruationscykeln. Därför kommer vi att registrera datum för senaste menstruation för varje kvinnlig patient och kontroll.

Överdriven histaminrespons har inte rapporterats som ett samband mellan MAS-komplexet. Även om data finns tillgängliga, kan MAS-patienter förutsägas vara i riskzonen för kraftig histaminrespons, eftersom histamin verkar via Gαs.

Studera design:

Detta kommer att vara en enkelcenterkontrollerad studie av histaminsvar hos barn med MAS jämfört med opåverkade försökspersoner. Inga prövningsläkemedel/anordningar/biologiska medel kommer att användas.

Kriterier för val av ämne:

1. Förväntad provstorlek: 10 McCune-Albright-patienter och 20 kontroller.
2. Patienter kommer att rekryteras till studien under endokrinologiska klinikbesök. De flesta patienter med MAS ses minst var sjätte månad. Familjer med patienter med MAS tenderar att vara medicinskt sofistikerade, eftersom MAS kan vara en allvarlig, kronisk multisystemsjukdom. Vi uppskattar att minst 80 % av våra 13-14 kända patienter kommer att samtycka till att delta. En kontrollgrupp kommer också att rekryteras.

3. Inklusionskriterier: Barn med MAS från småbarn till unga vuxna. Diagnos av MAS kommer att göras på klinisk basis. Blodtestning är inte till hjälp i detta tillstånd, eftersom benmärgsfaderceller med Gαs-mutationen uppvisar en överlevnadsnackdel. Alla patienter är blandade chimärer, eftersom denna mutation är dödlig om den inträffar i könsceller. Patienter som uppvisar två eller flera av följande kliniska fynd passar diagnosen MAS:

   1. GnRH-oberoende tidig pubertet
   2. Polyostotisk fibrös dysplasi
   3. Café-au-lait-ställen med gränser till kusten i Maine och respekt för mittlinjen.
   4. Icke-autoimmun hypertyreos. Tio kontroller kommer också att rekryteras från familjemedlemmar till patienter med MAS utan kända allergier. Ytterligare en kontrollgrupp på tio icke-närstående försökspersoner, även de utan kända allergier, kommer att rekryteras från Endokrinkliniken för jämförelse.

4. Exklusions kriterier:

   1. Varje MAS-patient eller kontroll som inte har eller inte kan avbryta någon hemkur med antihistaminer eller glukokortikoider (inklusive inhalerade steroider) minst sju dagar före hudtestning.
   2. Alla MAS-patienter eller kontroller på tricykliska antidepressiva läkemedel inom två veckor före hudtestning.

Studiegrupper:

Ingen specifik behandling undersöks i denna studie.

Observationer/mått:

Patienterna kommer att uppmanas att ha avbrutit alla vanliga hembehandlingar av antihistaminer och/eller glukokortikoider i sju dagar före hudtestning. Först kommer varje deltagare att genomgå en enda blodtagning för att erhålla nivåer av IgE och IL-4. Vi kommer att använda kommersiellt tillgängliga ELISA-kit för humant IL-4. Vi har publicerat omfattande med ELISA-metoder. Kvantitativa IgE-nivåer kommer att utföras i vårt labb.

Barn med MAS och kontroller kommer att genomgå standardmetoder för hudtestning med spädningar av histamin, kodein och en saltlösning för att bedöma hudsvamp och flarerespons för att objektivt bedöma överkänslighet och/eller känslighet. Hudtestning innebär specifikt att man placerar en droppe histaminlösning på hudytan. En nål penetreras sedan försiktigt in i epidermis. Samma procedur kommer att användas för kodein och saltlösning. Testerna kommer att placeras minst 2 cm från varandra för att undvika falska reaktioner. Testningen kommer att omfatta två standardplatser för hudtestning, dvs arm och rygg, för alla deltagare. Ett hudområde med café-au-lait-bildning och dess normala hudmotsvarighet kommer att testas på patienter med MAS. De normala kontrollerna kommer att genomgå hudtestning på ett matchat område. Testning kommer att utföras på Allergikliniken av en utbildad allergiker eller närvarande. Reaktioner på fläckar och flammor kommer att dokumenteras 20 minuter efter att hudtesterna har administrerats. Svaret på slingor och flare kommer att beskrivas med bläck, och bilden kommer att överföras till hypoallergen transparent tejp och placeras på ett datainsamlingsblad för mätning. De längsta och ortogonala erytemdiametrarna mäts och summeras. Summan av hjuldiametrar kommer att bestämmas på liknande sätt. Tidigare studier har visat att ett standardsvar av slingor och flare ger en summa av 7,0 cm ± 1,25 cm.

Efter att testningen är klar kommer deltagarna att ges en dos antihistamin (Zyrtec) och lokal kalaminlotion för att sticka på områden för att minska irritationen. Det kommer att vara noggrann övervakning för extrem överkänslighet eller anafylaxi, vilket är den vanliga vårdstandarden när man testar barn för allergier. Men klassiska systemiska allergiska reaktioner orsakas av proteinallergener. Eftersom histamin och kodein inte är proteinföreningar kan man inte förvänta sig en systemisk allergisk reaktion. En epinefrinpenna finns till hands för användning om en sådan ovanlig reaktion inträffar.

Betydelse:

För närvarande finns det ingen litteratur som säger att barn med McCune-Albrights syndrom uppvisar en ökad känslighet för histamin. Om denna studie visar att MAS-patienter verkligen har ökad histaminrespons, kan risk för allvarliga allergiska reaktioner förväntas. Livshotande händelser skulle potentiellt kunna avvärjas genom att låta MAS-patienter bära epinefrinpennor och/eller genom att behandla dessa patienter med antihistaminer.

Effektanalys:

En publicerad rapport om standardsvar på histamin visar att summan av den längsta (A) och ortogonala (B) (bestämd av mittpunkten av A, märkt X) [Σ =A+B] diametern av snäckan och utblossningen svar på histamin var 7,0 cm ± 1,25 cm. (medelvärde ± S.D.) Om man antar att McCune-Albright-patienter kommer att uppvisa ett genomsnittligt svall- och flaresvar 50 % större i diameter jämfört med kontroller, och med en alfanivå på 0,05; testning av 10 patienter ger 84 % kraft för att upptäcka skillnader mellan patienter och kontroller.