Histamin-Reaktionsfähigkeit beim McCune-Albright-Syndrom

Ziele dieser Studie sind festzustellen, ob:

1. Patienten mit McCune-Albright-Syndrom unterscheiden sich von nicht betroffenen Kontrollpersonen in der Quaddel- und Flare-Reaktion auf Histamin und Codein.
2. Betroffene Haut unterscheidet sich von nicht betroffener Haut in der Quaddel- und Flare-Reaktion auf Histamin und Codein.
3. IgE- und IL-4-Spiegel bei MAS-Patienten unterscheiden sich von normalen Kontrollen.

Spezifische Ziele:

1. Vergleichen Sie die Hautreaktion von MAS-Patienten mit normalen Kontrollen unter Verwendung von Standard-Histamin- und Codein-Hauttests.
2. Vergleichen Sie das Ansprechen von Hauttests bei MAS-Patienten mit bekannten Standards für Hauttests. Vergleichen Sie die Reaktion auf Histamin- und Codein-Hauttests bei betroffener (Café-au-lait) Haut von MAS-Patienten mit nicht betroffener (normaler) Haut.
3. Vergleichen Sie die IgE- und IL-4-Spiegel bei Patienten mit MAS mit Kontrollen.

Hintergrund:

Das McCune-Albright-Syndrom (MAS) ist eine genetische Störung, die durch eine konstitutive Aktivierung der am Adenylylcyclase-Enzym beteiligten Gαs-Proteine ​​gekennzeichnet ist. Es ist jetzt bekannt, dass die Krankheit durch eine genetische Mutation verursacht wird, üblicherweise eine Substitution von Arginin durch Histadin oder Cystein an Aminosäure 201 im Gαs-Protein. Die Adenylylcyclase wirkt mit ihrer Bildung von zyklischem AMP (cAMP) als Second Messenger für viele zelluläre und hormonelle Ereignisse. Klinisch ist MAS klassisch durch vorzeitige Pubertät, Café-au-lait-Hautzeichnungen und Knochenläsionen gekennzeichnet, die als polyostotische fibröse Dysplasie bezeichnet werden. Andere Zustände, die eine Überaktivität der rezeptorgekoppelten Adenylatcyclase darstellen, umfassen unter anderem Hyperthyreose, die aus der Aktivierung des TSH-Rezeptors resultiert, Hypercortisolismus (CRH- und ACTH-Rezeptoraktivierung), Akromegalie (GHRH-Rezeptoraktivierung). Die klinische Heterozygotie der betroffenen Individuen wird durch Mosaik der Mutation erklärt.

Auch der H2-Histaminrezeptor ist an das Gαs-Protein gekoppelt. Die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen ist in erster Linie für die sofortige Überempfindlichkeitsreaktion der Haut verantwortlich. Klinische Beobachtungen unserer Patienten mit MAS deuten auf eine erhöhte Ansprechbarkeit auf Histamin hin. Wir spekulieren, dass dies aus der Hochregulierung von Gαs resultiert, das an den H2-Rezeptor gekoppelt ist. Bei unseren identifizierten Patienten hat sich dies als Asthma, chronische Nesselsucht, Dermatographismus, Kontaktüberempfindlichkeit, Arzneimittelreaktionen, Geschwüre sowie anaphylaktische Reaktionen auf Meeresfrüchte, Farbstoffe und Latex manifestiert. Etwa 75 % unserer Patienten mit MAS zeigen eine oder mehrere der oben genannten Reaktionen. Anaphylaxie ist bei drei verschiedenen Patienten aufgetreten.

Interleukin-4 (IL-4) wird auch von Immunzellen als Reaktion auf Histamin freigesetzt. Diese Zytokinantwort wird durch die H2-Rezeptoraktivierung und die Aktivierung von Gαs vermittelt. IL-4 ist für die Funktion und Produktion von IgE, einem weiteren wichtigen Mediator von Überempfindlichkeitsreaktionen, erforderlich. Zwei unserer MAS-Patienten mit Allergiesymptomen weisen zusätzlich deutlich erhöhte IgE-Werte auf.

Codein ist ein sehr wirksames Mittel zur Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und wird üblicherweise zusätzlich zu Histamin verwendet. Wir planen, sowohl Codein- als auch Histamin-Hauttests zu verwenden, um die Histaminreaktion zu bewerten. Es wird ein Vergleich der Codeinreaktionen zwischen den MAS-Patienten und den nicht betroffenen Kontrollen durchgeführt. Alter und Geschlecht üben keine großen Auswirkungen auf die Ansprechbarkeit auf Histamin aus. Nur bei Säuglingen und Erwachsenen über 50 Jahren wurde im Vergleich zu anderen Altersgruppen eine verminderte Reaktionsfähigkeit festgestellt. Es wurde festgestellt, dass Menstruationszyklen bei Frauen leichte Schwankungen mit erhöhter dermaler Reaktivität um den Eisprung herum und geringerer Reaktivität während der Menstruation verursachen. Da die meisten Mädchen mit McCune-Albright unregelmäßige Monatsblutungen haben, ist es schwierig, den Hauttest zeitlich auf den Menstruationszyklus abzustimmen. Daher werden wir das Datum der letzten Menstruation für jede weibliche Patientin und Kontrolle aufzeichnen.

Eine übermäßige Ansprechbarkeit auf Histamin ist kein bekannter Zusammenhang mit dem MAS-Komplex. Obwohl Daten verfügbar sind, könnte vorhergesagt werden, dass MAS-Patienten ein Risiko für eine heftige Histaminreaktion haben, da Histamin über Gαs wirkt.

Studiendesign:

Dies wird eine kontrollierte Einzelzentrumsstudie zur Histaminreaktion bei Kindern mit MAS im Vergleich zu nicht betroffenen Probanden sein. Es werden keine Prüfpräparate/Geräte/biologischen Wirkstoffe eingesetzt.

Themenauswahlkriterien:

1. Erwartete Stichprobengröße: 10 McCune-Albright-Patienten und 20 Kontrollen.
2. Die Patienten werden während der Besuche in der Endokrinologieklinik für die Studie rekrutiert. Die meisten Patienten mit MAS werden mindestens alle 6 Monate untersucht. Familien von Patienten mit MAS sind in der Regel medizinisch anspruchsvoll, da MAS eine schwere, chronische Multisystemerkrankung sein kann. Wir schätzen, dass mindestens 80 % unserer 13-14 bekannten Patienten einer Teilnahme zustimmen werden. Eine Kontrollgruppe wird ebenfalls rekrutiert.

3. Einschlusskriterien: Kinder mit MAS vom Kleinkind bis zum jungen Erwachsenen. Die Diagnose von MAS wird auf klinischer Basis gestellt. Eine Blutuntersuchung ist bei dieser Erkrankung nicht hilfreich, da Knochenmark-Vorläuferzellen mit der Gαs-Mutation einen Überlebensnachteil aufweisen. Alle Patienten sind gemischte Chimären, da diese Mutation tödlich ist, wenn sie in Keimbahnzellen auftritt. Patienten, die zwei oder mehr der folgenden klinischen Befunde aufweisen, passen zur MAS-Diagnose:

   1. GnRH-unabhängige vorzeitige Pubertät
   2. Polyostotische fibröse Dysplasie
   3. Café-au-lait-Spots mit Grenzen an der Küste von Maine und Respekt vor der Mittellinie.
   4. Nicht autoimmune Hyperthyreose. Zehn Kontrollen werden auch von Familienmitgliedern von Patienten mit MAS ohne bekannte Allergien rekrutiert. Eine zusätzliche Kontrollgruppe von zehn nicht verwandten Probanden, ebenfalls ohne bekannte Allergien, wird zum Vergleich aus der Endocrine Clinic rekrutiert.

4. Ausschlusskriterien:

   1. Jeder MAS-Patient oder die Kontrollgruppe, der mindestens sieben Tage vor dem Hauttest keine Antihistaminika oder Glukokortikoide (einschließlich inhalativer Steroide) zu Hause abgesetzt hat oder absetzen kann.
   2. Alle MAS-Patienten oder Kontrollpersonen, die innerhalb von zwei Wochen vor dem Hauttest trizyklische Antidepressiva einnehmen.

Studiengruppen:

In dieser Studie wird keine spezifische Behandlung untersucht.

Beobachtungen/Messungen:

Die Patienten werden gebeten, vor dem Hauttest sieben Tage lang alle üblichen Antihistaminika und/oder Glukokortikoide zu Hause abgesetzt zu haben. Zunächst wird jedem Teilnehmer eine einzelne Blutabnahme unterzogen, um die IgE- und IL-4-Werte zu erhalten. Wir werden im Handel erhältliche ELISA-Kits für menschliches IL-4 verwenden. Wir haben ausführlich mit ELISA-Methoden publiziert. Quantitative IgE-Spiegel werden in unserem Labor durchgeführt.

Kinder mit MAS und Kontrollpersonen werden Standard-Prick-Hauttestverfahren mit Verdünnungen von Histamin, Codein und einer Kochsalz-Kontrolllösung unterzogen, um die Quaddel- und Flare-Reaktion der Haut zu beurteilen und so die Überempfindlichkeit und/oder Reaktionsfähigkeit objektiv zu beurteilen. Beim Hauttest wird speziell ein Tropfen Histaminlösung auf die Hautoberfläche aufgetragen. Eine Nadel wird dann sanft in die Epidermis eingedrungen. Dasselbe Verfahren wird für Codein und Kochsalzlösung verwendet. Die Tests werden mindestens 2 cm voneinander entfernt, um falsche Reaktionen zu vermeiden. Die Tests umfassen zwei Standardstellen für Hauttests, d. h. Arm und Rücken, für alle Teilnehmer. Bei den Patienten mit MAS wird ein Hautareal mit Café-au-lait-Bildung und seinem normalen Hautgegenstück getestet. Die normalen Kontrollen werden in einem entsprechenden Bereich einem Hauttest unterzogen. Die Testung erfolgt in der Allergieambulanz durch einen ausgebildeten Allergologen oder eine Begleitperson. Quaddel- und Flare-Reaktionen werden 20 Minuten nach Durchführung der Hauttests dokumentiert. Die Quaddel- und Flare-Reaktion wird mit Tinte umrissen, und das Bild wird auf ein hypoallergenes transparentes Klebeband übertragen und zur Messung auf ein Datenerfassungsblatt gelegt. Die längsten und orthogonalen Erythemdurchmesser werden gemessen und summiert. Die Summe der Quaddeldurchmesser wird auf ähnliche Weise bestimmt. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine standardmäßige Quaddel- und Flare-Reaktion eine Summe von 7,0 cm ± 1,25 cm ergibt.

Nach Abschluss des Tests erhalten die Teilnehmer eine Dosis Antihistaminikum (Zyrtec) und eine topische Galmei-Lotion, um die Bereiche zu stechen, um die Reizung zu verringern. Es wird eine sorgfältige Überwachung auf extreme Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie erfolgen, wie es der übliche Behandlungsstandard ist, wenn Kinder auf Allergien getestet werden. Klassische systemische allergische Reaktionen werden jedoch durch Proteinallergene verursacht. Da Histamin und Codein keine Proteinverbindungen sind, ist eine systemische allergische Reaktion nicht zu erwarten. Für den Fall, dass eine solche ungewöhnliche Reaktion auftritt, steht ein Adrenalinstift zur Verfügung.

Bedeutung:

Derzeit gibt es keine Literatur, die besagt, dass Kinder mit McCune-Albright-Syndrom eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Histamin aufweisen. Wenn diese Studie zeigt, dass MAS-Patienten tatsächlich eine erhöhte Ansprechbarkeit auf Histamin aufweisen, könnte ein Risiko für schwere allergische Reaktionen erwartet werden. Lebensbedrohliche Ereignisse könnten potenziell abgewendet werden, indem MAS-Patienten Adrenalinstifte tragen und/oder diese Patienten mit Antihistaminika behandelt werden.

Leistungsanalyse:

Ein veröffentlichter Bericht über standardmäßige Quaddel- und Flare-Antworten auf Histamin zeigt, dass die Summe des längsten (A) und orthogonalen (B) (bestimmt durch den Mittelpunkt von A, mit X bezeichnet) [Σ = A + B] Durchmesser der Quaddel und des Flare Die Reaktion auf Histamin betrug 7,0 cm ± 1,25 cm. (Mittelwert ± S.D.) Unter der Annahme, dass McCune-Albright-Patienten im Vergleich zu Kontrollen eine mittlere Quaddel- und Flare-Reaktion zeigen, die im Durchmesser um 50 % größer ist, und unter Verwendung eines Alpha-Niveaus von 0,05; Das Testen von 10 Patienten wird eine 84-prozentige Aussagekraft liefern, um Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen zu erkennen.