統合失調症における喫煙再発防止

背景と予備データ:

統合失調症患者の 72% から 90% がたばこを吸っており、統合失調症患者は一般集団よりも喫煙し、大量に喫煙する可能性が高い (1-6)。 一般集団と比較して、統合失調症患者の禁煙率は低く、たとえ彼らが禁煙の試みに非常に意欲的で粘り強くあり(7-10)、臨床的または臨床的に重大な増悪なしに短期間の禁煙に耐えることができるとしてもです。認知症状 (11, 12). ニコチン補充療法 (NRT) とブプロピオンはそれぞれ統合失調症患者の忍容性が高く、ブプロピオンは CBT に追加した場合、この集団の禁煙に関してプラセボよりも優れています (13-20)。 しかし、3～6 か月のフォローアップでは禁煙率は低く (4～19%)、プラセボと CBT の併用では 0～6% の禁煙率が得られました。

米国で販売されているたばこの 45% は精神疾患のある人に販売されていると推定されており (21)、英国とアイルランドでは、統合失調症患者は毎週の収入の約 3 分の 1 をたばこに費やしている (22、23)。 . 肺疾患や心血管疾患などの喫煙関連疾患による年齢調整死亡率は、同年齢のサンプルと比較して、統合失調症患者の 2 倍から 6 倍高い (24-27)。 したがって、統合失調症患者の禁煙のためのより効果的な薬理学的治療が緊急に必要とされています。

ブプロピオンと NRT の併用療法は有望です。 非精神科集団を対象とした大規模な研究では、ブプロピオン SR と NRT の組み合わせは、プラセボおよび NRT 単独よりも優れていましたが、禁煙に関してブプロピオン単独よりも優れていませんでした (28)。 精神障害と物質使用障害を併発しているニコチン依存患者 115 人を対象としたオープン非ランダム化禁煙研究では、ブプロピオン SR と NRT および毎週の CBT で治療された患者は、ブプロピオン SR と CBT、NRT で治療された患者よりも大幅に喫煙が減少しました。プラス CBT または CBT のみ (29)。 ブプロピオン SR と NRT を組み合わせて服用している被験者は、禁煙プログラムの維持率も有意に高く、併用療法によく耐えました。

これらの所見は、ブプロピオンまたはプラセボを NRT + CBT に加えた 12 週間の無作為化二重盲検試験で、統合失調症患者にも適用されました (30)。 この試験では、ブプロピオン 300 mg/日または同一のプラセボが NRT および CBT に 12 週間追加されました。 NRT は、4 週目の禁煙日から開始し、ニコチン パッチとして 21 mg/日を 4 週間、14 mg/日を 2 週間、7 mg/日を 2 週間、ニコチン ガムと組み合わせて 1 日あたり最大 18 mg の prn を投与しました。 . ブプロピオンと NRT の併用療法は忍容性が高く、統合失調症患者の喫煙を大幅に減らすために NRT 単独よりも有益でした (表 1 および図 1)。 併用療法は、NRT の用量が減らされる 8 週目までの継続的な禁酒についても優れていました。 被験者がブプロピオンを 1 日 300 mg、ニコチン パッチを 1 日 21 mg、ニコチン ガムを 1 日 18 mg まで服用した場合、禁煙率は 52% でした。 表 1 を参照してください。 患者は、ニコチンパッチの用量が 1 日あたり 14 mg に減らされた後、喫煙に再発し始め、12 か月のフォローアップを通じて再発し続けました。

伝統的に禁煙治療に使用されてきた 8 ～ 12 週間の治療モデルは、統合失調症患者にとって適切な期間ではないというのが、私たちの仮説です。 ブプロピオンと NRT を組み合わせた試験では、NRT パッチを 21 mg/日から 7 mg/日に漸減させている間に、被験者はブプロピオンを服用している間に 30% の再発率を経験しました。 短期間の治療で禁煙を達成できる患者では、禁煙に使用される用量でのブプロピオン + 併用 NRT による長期治療の試験が必要です。 喫煙の再発率は、禁煙に使用される薬物療法の期間が長くなるほど低くなるというのが、私たちの仮説です。 統合失調症患者の長期治療は、いくつかの理由で正当化されます。 第一に、統合失調症患者はニコチン受容体の発現と機能に異常があることが知られており、禁煙を維持するための継続的な薬物療法から一般集団よりも多くの恩恵を受ける可能性があります (32-34)。 統合失調症患者ではニコチン受容体の数が減少しており (32, 35)、統合失調症における大量喫煙は、ニコチン活性の不足を克服しようとする試みに起因する可能性があります。 統合失調症患者に対するニコチンの利点には、統合失調症および抗精神病薬に関連する特定の認知障害のいくつかの逆転が含まれます(36-40)。 ニコチンは、学習、視覚的および空間的作業記憶、注意力、聴覚感覚ゲーティング、滑らかな追跡眼球運動および反応時間を改善することが示されています (41, 42)。 慢性ニコチン治療のプラスの効果は時間の経過とともに持続するようであり、いくつかの研究では、慢性ニコチン治療による認知の改善は時間の経過とともにより確実になります (43)。 第二に、喫煙関連疾患の罹患率と死亡率の負担は統合失調症では高く、ハーム リダクション アプローチが必要です。 NRT の継続は、それが長期の禁酒に関連している場合、害を軽減するアプローチと見なされる可能性があります。 たばこ製品に重度の依存症があり、禁煙を希望している統合失調症患者の場合、ブプロピオンと NRT による長期治療と行動介入を組み合わせることで、より高い禁煙率を維持できるかどうかをテストすることが適切な場合があります。 この研究では、ブプロピオンと NRT による継続治療が統合失調症患者の再発率を低下させることができるかどうかを判断しようとしています。

研究デザイン:

ブプロピオンと NRT による継続治療が統合失調症の喫煙再発率を低下させるかどうかを判断する研究を提案します。 この研究は 3 つのフェーズで設計されています。最初のオープン 8 週間の禁煙フェーズ、その後 44 週間の無作為化プラセボ対照再発予防フェーズ、3 か月のフォローアップ フェーズです。

統合失調症または統合失調感情障害と診断された 130 人の成人が、8 週間の公開禁煙試験に参加します。 被験者は、毎週認知行動療法（CBT）、ブプロピオン300 mg / dニコチンパッチ21 mg /日、およびprn用のニコチンガムまたはトローチのいずれかを最大20 mg /日受け取ります。 禁酒を達成し、再発予防段階への参加に同意した人 (n=60-70) は、二重盲検並行群計画に従って無作為に割り付けられ、21 mg ニコチンパッチとブプロピオン SR 300 による継続治療を受けます。 mg またはプラセボを CBT に 44 週間追加。 有害事象は、訪問ごとに記録されます。 治験薬は、二重盲検期に隔週で配布されます。

研究手順:

ベースライン測定とスクリーニング:

1. 統合失調症/統合失調感情障害のDSMIV診断と投薬を確認するカルテのレビュー
2. 人口統計アンケート
3. 臨床評価尺度: SANS (陰性症状評価スケジュール)、BPRS (簡易精神医学評価尺度)、ハミルトン カルガリーうつ病尺度、AIMS (異常不随意運動尺度)、SAS (シンプソン アンガス 尺度)、BAS (バーンズ アカシジア 尺度)、ティファニー喫煙衝動のアンケート、状態特性不安インベントリー、スナイス ハミルトン アンヘドニア スケール、バレット衝動性スケール、SF-12 喫煙自己効力感アンケート、およびウィスコンシン喫煙離脱スケール。
4. ニコチン依存症のFagerstromテストを含む、薬物、アルコール、喫煙歴。
5. AX-Continuous Performance Test、WMS-III 空間スパン、簡易視空間記憶テスト、Emotional Stroop、指タッピング、信号検出 (報酬応答性)、および WTAR IQ.6 を含む認知テスト。 シグナル検出テストを使用した報酬応答性の測定 7。 呼気CO、唾液コチニン

8. 体重、身長、脈拍、血圧、および有害事象フォームの UKU 自己報告。

9. PCP、大麻、アルコール、コカイン、メタンフェタミン、アヘン剤の現在の乱用を除外する唾液検査。

10. 代謝の健康、コチニン、ブプロピオン投薬レベル、ニコチン代謝の遺伝子、および禁煙とニコチン依存に関連する遺伝子を測定するための瀉血。 追加の血清が保存されます。 喫煙の再発に対する継続的な治療の有意な効果がある場合、この血清は、グループ間の脂質および炎症性バイオマーカーの比較のためにテストされます。

1. オープンフェーズ:

   登録されたすべての被験者は、毎週のCBTグループセッション、ブプロピオン300 mg /日、ニコチンパッチ21 mg /日、最大20 mg /日までのニコチンガム、ロゼンジ、またはprn用の鼻スプレーを受け取ります。 被験者は、グループセッション3と4の間に終了日を設定します。オープンフェーズグループは、最大10人の参加者による8週間のCBTミーティングで構成されます。 オープン介入の最後に2週間の連続禁酒を達成した被験者は、二重盲検再発予防試験の対象となります。

2. 再発防止フェーズ:

   被験者は無作為に割り付けられ、ニコチン パッチとブプロピオン、またはプラセボ パッチとピルを CBT に 44 週間追加して投与されます。 ランダム化は、コンピューターで生成された乱数の表を使用して行われます。

   その後、最初の 4 回の訪問では隔週で、CBT グループ治療の再発予防段階では毎月の訪問が行われます。 治験薬は来院ごとに配布されます。 喫煙状況は、訪問ごとに自己申告と期限切れの空気 CO で判断されます。 薬の副作用も各来院時に記録されます。

3. フォローアップ段階:

投薬の漸減中および投薬の中止後、被験者は次の3か月間で4回のフォローアップ訪問に参加します。

評価尺度を使用した臨床状態は、訪問1、11、17、20、30、および34で評価されます。 精神科の薬と代謝マーカーの血清レベルも監視されます。

対象者は、オープンおよび再発防止フェーズ中のグループミーティングごとに 5 ドルが支払われます。 被験者には、自己報告のために参加するフォローアップ訪問ごとに追加で5ドル、臨床的および認知的評価のために20ドルが支払われます. 試験終了時に 30 回目と 34 回目の来院を完了した被験者には、さらに 50 ドルのボーナスが与えられます。

被験者の選択と募集:

対象は、統合失調症または統合失調感情障害の成人外来患者で、1 日 10 本以上のタバコを吸っており、禁煙を希望している 130 名です。 被験者は、ボストンのフリーダム トレイル クリニックの治療スタッフからの紹介と、クリニックの待合室に掲示されているチラシへの返信による自己紹介によって募集されます。 フリーダム トレイル クリニックは、研究対象を特定し、募集するための手順を確立しています。 臨床医と研究チームのメンバーは毎週集まり、現在のプロジェクトについて話し合います。 この情報を使用して、臨床医は、患者が研究に適していて興味を持っている可能性が高い場合に、患者にアプローチします。 研究について研究スタッフに連絡した人には、研究アシスタントから情報が提供されます。 興味を持ち続け、禁煙したいという希望を表明する人は、研究精神科医と面会します。 この会議では、対象者には、リスクとベネフィット、適格基準のスクリーニングなど、研究に関する詳細情報が提供されます。

ボストンエリア内のケースマネージャー、プライマリケア医、および居住治療スタッフも被験者を紹介します。 研究スタッフは、地域のケース マネージャー、レジデンシャル スタッフ、およびプライマリ ケア医と面会し、研究、適格基準、および紹介の手段について通知します。 チラシは地元の精神保健施設にも置かれます。