Raucherrückfallprävention bei Schizophrenie

Hintergrund und vorläufige Daten:

Zwischen 72 % und 90 % der Patienten mit Schizophrenie rauchen Zigaretten, und Schizophreniepatienten rauchen häufiger als die Allgemeinbevölkerung und rauchen stark (1-6). Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung haben Patienten mit Schizophrenie niedrige Raucherentwöhnungsraten, auch wenn sie bei ihren Versuchen, das Rauchen aufzugeben, sowohl hochmotiviert als auch beharrlich sein können (7-10) und eine kurzfristige Tabakabstinenz ohne signifikante Exazerbation in klinischen Studien tolerieren können kognitive Symptome (11, 12). Nikotinersatztherapie (NRT) und Bupropion werden jeweils von Patienten mit Schizophrenie gut vertragen, und Bupropion ist Placebo bei der Raucherentwöhnung in dieser Population überlegen, wenn es zu CBT hinzugefügt wird (13-20). Allerdings waren die Abstinenzraten nach 3-6 Monaten Follow-up niedrig (4-19 %), wohingegen Placebo plus CBT zu Abbruchraten von 0-6 % geführt hat.

Es wurde geschätzt, dass 45 % der in den USA verkauften Zigaretten an Menschen mit einer psychischen Erkrankung verkauft werden (21) und dass Patienten mit Schizophrenie in Großbritannien und Irland etwa ein Drittel ihres wöchentlichen Einkommens für Zigaretten ausgeben (22, 23). . Die altersbereinigte Sterblichkeit aufgrund von Raucherkrankheiten wie Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist bei Menschen mit Schizophrenie zwei- bis sechsmal höher als bei gleichaltrigen Stichproben (24-27). Wirksamere pharmakologische Behandlungen zur Raucherentwöhnung bei Patienten mit Schizophrenie werden daher dringend benötigt.

Eine Kombinationsbehandlung mit Bupropion und NRT hat sich als vielversprechend erwiesen. In einer großen Studie in einer nicht-psychiatrischen Population war eine Kombination aus Bupropion SR und NRT Placebo und NRT allein überlegen, aber nicht Bupropion allein zur Raucherentwöhnung (28). In einer offenen, nicht randomisierten Studie zur Raucherentwöhnung bei 115 nikotinabhängigen Patienten mit komorbiden psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauchsstörungen zeigten Patienten, die mit Bupropion SR plus NRT und wöchentlicher CBT behandelt wurden, eine signifikant stärkere Verringerung des Rauchens als Patienten unter Bupropion SR plus CBT, NRT plus CBT oder CBT allein (29). Patienten, die eine Kombination aus Bupropion SR plus NRT erhielten, zeigten auch eine signifikant größere Retention im Raucherentwöhnungsprogramm und vertrugen die Kombinationsbehandlung gut.

Diese Ergebnisse wurden in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie mit Bupropion oder Placebo zusätzlich zu NRT + CBT auf Patienten mit Schizophrenie ausgeweitet (30). In dieser Studie wurde Bupropion 300 mg/d oder ein identisches Placebo für 12 Wochen zu NRT und CBT hinzugefügt. NRT wurde ab dem Aufhördatum in Woche 4 als Nikotinpflaster 21 mg/d für 4 Wochen, 14 mg/d für 2 Wochen und 7 mg/d für 2 Wochen in Kombination mit Nikotinkaugummis bis zu 18 mg pro Tag prn verabreicht . Die Kombinationsbehandlung mit Bupropion und NRT wurde gut vertragen und war vorteilhafter als NRT allein für eine signifikante Reduzierung des Rauchens bei Patienten mit Schizophrenie (Tabelle 1 und Abbildung 1). Die Kombinationsbehandlung war auch bei kontinuierlicher Abstinenz bis zur 8. Woche, in der die NRT-Dosis reduziert wurde, überlegen. Bei der Einnahme von Bupropion 300 mg pro Tag, Nikotinpflaster 21 mg pro Tag und Prn-Nikotinkaugummis bis zu 18 mg pro Tag hatten sie eine Entwöhnungsrate von 52 %. Siehe Tabelle 1. Die Patienten fingen an, wieder zu rauchen, nachdem die Dosis des Nikotinpflasters auf 14 mg pro Tag reduziert worden war, und traten während der 12-monatigen Nachbeobachtung weiter auf.

Unsere Hypothese ist, dass das 8-12-wöchige Behandlungsmodell, das traditionell für die Raucherentwöhnungsbehandlung verwendet wird, für Patienten mit Schizophrenie keine angemessene Dauer hat. In unserer Studie mit Bupropion in Kombination mit NRT erlebten die Probanden eine Rückfallrate von 30 % während des Ausschleichens des NRT-Pflasters von 21 mg/Tag auf 7 mg/Tag, während sie noch mit Bupropion behandelt wurden. Bei Patienten, die mit einer Kurzzeitbehandlung eine Abstinenz erreichen können, ist ein Versuch mit einer länger dauernden Behandlung mit Bupropion + NRT-Kombination in der zur Raucherentwöhnung verwendeten Dosis gerechtfertigt. Unsere Hypothese ist, dass die Rate der Rückfälle zum Rauchen mit längerer Dauer der pharmakologischen Behandlung zur Raucherentwöhnung geringer sein wird. Eine längere Behandlungsdauer kann bei Patienten mit Schizophrenie aus mehreren Gründen gerechtfertigt sein. Erstens haben Schizophreniepatienten bekannte Anomalien in der Nikotinrezeptorexpression und -funktion und können mehr als die Allgemeinbevölkerung von einer fortgesetzten Pharmakotherapie zur Aufrechterhaltung der Abstinenz profitieren (32–34). Die Zahl der Nikotinrezeptoren ist bei Patienten mit Schizophrenie verringert (32, 35), und starkes Rauchen bei Schizophrenie kann Versuchen zugeschrieben werden, ein Defizit in der Nikotinaktivität zu überwinden. Zu den Vorteilen von Nikotin für Patienten mit Schizophrenie gehört die Umkehrung einiger der spezifischen kognitiven Defizite, die mit Schizophrenie und antipsychotischen Medikamenten verbunden sind (36-40). Es hat sich gezeigt, dass Nikotin das Lernen, das visuelle und räumliche Arbeitsgedächtnis, die Aufmerksamkeit, das auditive sensorische Gating, die sanften Augenbewegungen und die Reaktionszeit verbessert (41, 42). Die positiven Wirkungen einer chronischen Nikotinbehandlung scheinen im Laufe der Zeit anzuhalten, und in einigen Studien werden Verbesserungen der Kognition durch eine chronische Nikotinbehandlung im Laufe der Zeit robuster (43). Zweitens ist die Morbiditäts- und Mortalitätslast durch rauchbedingte Erkrankungen bei Schizophrenie so hoch, dass ein Ansatz zur Schadensminderung gerechtfertigt ist. Fortgesetzte NRT kann als Ansatz zur Schadensminderung angesehen werden, wenn sie mit einer langfristigen Tabakabstinenz verbunden ist. Für Schizophreniepatienten, die stark von Tabakprodukten abhängig sind und versuchen möchten, mit dem Rauchen aufzuhören, kann es angebracht sein zu testen, ob höhere Abstinenzraten durch eine längerfristige Behandlung mit Bupropion und NRT, kombiniert mit einer Verhaltensintervention, aufrechterhalten werden können. Diese Studie versucht festzustellen, ob eine fortgesetzte Behandlung mit Bupropion und NRT die Rückfallrate bei Patienten mit Schizophrenie reduzieren kann.

Studiendesign:

Wir schlagen eine Studie vor, die bestimmen wird, ob eine fortgesetzte Behandlung mit Bupropion und NRT die Rückfallraten des Rauchens bei Schizophrenie reduzieren kann. Diese Studie wurde mit 3 Phasen konzipiert: einer anfänglichen offenen, 8-wöchigen Raucherentwöhnungsphase, gefolgt von einer 44-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Rückfallpräventionsphase und einer 3-monatigen Nachbeobachtungsphase.

Einhundertdreißig Erwachsene mit der Diagnose Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung nehmen an einer 8-wöchigen offenen Raucherentwöhnungsstudie teil. Die Probanden erhalten eine wöchentliche kognitive Verhaltenstherapie (CBT), Bupropion 300 mg/d Nikotinpflaster 21 mg/Tag und bis zu 20 mg/Tag entweder Nikotinkaugummi oder Lutschtabletten zur prn-Anwendung. Diejenigen, die Abstinenz erreichen und sich bereit erklären, an der Rückfallpräventionsphase teilzunehmen (n = 60-70), werden nach einem doppelblinden Parallelgruppendesign randomisiert, um die Behandlung mit einem 21-mg-Nikotinpflaster und Bupropion SR 300 zu erhalten mg oder Placebo zusätzlich zu CBT für 44 Wochen. Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Besuch dokumentiert. Die Studienmedikation wird während der doppelblinden Phase zweiwöchentlich verteilt.

Studienablauf:

Baseline-Maßnahmen und Screening:

1. Überprüfung der Krankenakte zur Bestätigung der DSMIV-Diagnose von Schizophrenie/schizoaffektiver Störung und Medikation
2. Demografischer Fragebogen
3. Klinische Bewertungsskalen: SANS (Schedule for Assessment of Negativesymptoms), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Hamilton Calgary Depression Scale, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale), Tiffany Fragebogen zum Verlangen nach Rauchen, State-Trait-Anxiety-Inventar, Snaith-Hamilton-Anhedonia-Skala, Barrett-Impulsivitätsskala, SF-12-Fragebogen zur Selbstwirksamkeit des Rauchens und Wisconsin-Rauchentzugsskala.
4. Drogen-, Alkohol- und Rauchergeschichte einschließlich Fagerstrom-Test für Nikotinabhängigkeit.
5. Kognitive Tests, einschließlich AX-Continuous Performance Test, WMS-III Spatial Span, Kurzer visuell-räumlicher Gedächtnistest, Emotional Stroop, Finger Tapping, Signalerkennung (Belohnungsreaktion) und WTAR IQ.6. Messung der Belohnungsreaktion unter Verwendung eines Signalerkennungstests7. Ausgeatmetes Luft-CO, Speichel-Cotinin

8. Gewicht, Größe, Puls, Blutdruck und das UKU-Selbstberichtsformular für unerwünschte Ereignisse.

9. Speichel-Drogentest zum Ausschluss eines bestehenden Missbrauchs von PCP, Cannabis, Alkohol, Kokain, Methamphetamin und Opiaten.

10. Phlebotomie zur Messung der metabolischen Gesundheit, des Cotininspiegels, des Bupropion-Medikamentenspiegels, der Gene für den Nikotinstoffwechsel und der Gene, die mit der Raucherentwöhnung und der Nikotinabhängigkeit assoziiert sind. Zusätzliches Serum wird aufbewahrt. Wenn es eine signifikante Wirkung der fortgesetzten Behandlung auf einen Rückfall des Rauchens gibt, wird dieses Serum zum Vergleich von Lipiden und entzündlichen Biomarkern zwischen den Gruppen getestet.

1. Offene Phase:

   Alle eingeschriebenen Probanden erhalten wöchentliche CBT-Gruppensitzungen, Bupropion 300 mg/Tag, Nikotinpflaster 21 mg/Tag und bis zu 20 mg/Tag Nikotinkaugummi, Lutschtabletten oder Nasenspray für die Anwendung bei der PRN. Die Probanden legen zwischen den Gruppensitzungen 3 und 4 ein Austrittsdatum fest. Die Gruppen der offenen Phase bestehen aus 8 wöchentlichen CBT-Meetings mit bis zu 10 Teilnehmern. Probanden, die am Ende der offenen Intervention eine 2-wöchige kontinuierliche Abstinenz erreichen, sind für die doppelblinde Studie zur Rückfallprävention geeignet.

2. Rückfallpräventionsphase:

   Die Probanden werden randomisiert, um 44 Wochen lang entweder Nikotinpflaster und Bupropion oder Placebopflaster und Pille zusätzlich zu CBT zu erhalten. Die Randomisierung erfolgt anhand einer computergenerierten Tabelle mit Zufallszahlen.

   Die Besuche finden dann zweiwöchentlich für die ersten 4 Besuche und dann monatlich während der Rückfallpräventionsphase für die CBT-Gruppenbehandlung statt. Die Studienmedikation wird bei jedem Besuch verteilt. Der Raucherstatus wird bei jedem Besuch mit Selbstbericht und abgelaufenem CO bestimmt. Nebenwirkungen von Medikamenten werden ebenfalls bei jedem Besuch aufgezeichnet.

3. Follow-up-Phase:

Während des Ausschleichens der Medikation und nach Absetzen der Medikation werden die Probanden in den nächsten 3 Monaten an 4 Nachsorgeuntersuchungen teilnehmen.

Der klinische Status anhand von Bewertungsskalen wird bei den Besuchen 1, 11, 17, 20, 30 und 34 bewertet. Serumspiegel von psychiatrischen Medikamenten und Stoffwechselmarkern werden ebenfalls überwacht.

Die Probanden erhalten 5 USD für jedes der Gruppentreffen während der offenen Phase und der Rückfallpräventionsphase. Die Probanden erhalten außerdem 5 USD für jeden Folgebesuch, an dem sie teilnehmen, für den Selbstbericht und 20 USD für klinische und kognitive Bewertungen. Probanden, die die Besuche 30 und 34 am Ende der Studie abschließen, erhalten einen zusätzlichen Bonus von 50 $.

Themenwahl und Rekrutierung:

Die Probanden sind 130 erwachsene ambulante Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchen und mit dem Rauchen aufhören möchten. Die Probanden werden durch Überweisung vom Behandlungspersonal der Freedom Trail Clinic in Boston und durch Selbstüberweisung rekrutiert, indem sie auf ausgehängte Flyer in den Wartezimmern der Klinik antworten. Die Freedom Trail Clinic hat Verfahren zur Identifizierung und Rekrutierung von Probanden für die Forschung etabliert. Kliniker und Mitglieder von Forschungsteams treffen sich jede Woche, um aktuelle Projekte zu besprechen. Anhand dieser Informationen wenden sich Kliniker an ihre Patienten, wenn sie voraussichtlich geeignet und an der Studie interessiert sind. Wer sich mit wissenschaftlichen Mitarbeitern über die Studie in Verbindung setzt, erhält von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter Auskünfte. Diejenigen, die weiterhin interessiert sind und den Wunsch äußern, mit dem Rauchen aufzuhören, werden sich mit einem Forschungspsychiater treffen. Bei diesem Treffen erhalten die Probanden weitere Informationen über die Studie, einschließlich Risiken und Nutzen und Screening auf Zulassungskriterien.

Fallmanager, Hausärzte und stationäres Behandlungspersonal im Großraum Boston werden die Patienten ebenfalls überweisen. Das Forschungspersonal wird sich mit lokalen Fallmanagern, Heimpersonal und Hausärzten treffen, um sie über die Studie, die Zulassungskriterien und die Art der Überweisung zu informieren. Flyer werden auch in örtlichen psychiatrischen Einrichtungen ausgelegt.