Prevención de la recaída en el tabaquismo en la esquizofrenia

Antecedentes y Datos Preliminares:

Entre el 72% y el 90% de los pacientes con esquizofrenia fuman cigarrillos, y los pacientes con esquizofrenia son más propensos que la población general a fumar y a fumar mucho (1-6). En comparación con la población general, los pacientes con esquizofrenia tienen tasas bajas de abandono del hábito de fumar, incluso aunque pueden estar muy motivados y ser persistentes en sus intentos por dejar de fumar (7-10) y pueden tolerar la abstinencia del tabaco a corto plazo sin una exacerbación significativa en los síntomas clínicos o clínicos. síntomas cognitivos (11, 12). La terapia de reemplazo de nicotina (TSN) y el bupropión son bien tolerados por pacientes con esquizofrenia, y el bupropión es superior al placebo para dejar de fumar en esta población cuando se agrega a la TCC (13-20). Sin embargo, las tasas de abstinencia han sido bajas (4-19 %) a los 3-6 meses de seguimiento, mientras que el placebo más TCC ha producido tasas de abandono del 0-6 %.

Se ha estimado que el 45 % de los cigarrillos vendidos en los EE. UU. se venden a personas con enfermedades mentales (21) y que en el Reino Unido e Irlanda, los pacientes con esquizofrenia gastan aproximadamente un tercio de sus ingresos semanales en cigarrillos (22, 23) . La mortalidad ajustada por edad por enfermedades relacionadas con el tabaquismo, como las enfermedades pulmonares y cardiovasculares, es de dos a seis veces mayor entre las personas con esquizofrenia en comparación con las muestras de la misma edad (24-27). Por lo tanto, se necesitan con urgencia tratamientos farmacológicos más efectivos para dejar de fumar en pacientes con esquizofrenia.

El tratamiento combinado con bupropion y NRT se ha mostrado prometedor. En un amplio estudio en una población no psiquiátrica, una combinación de bupropión SR y TSN fue superior al placebo y al TSN solo, pero no al bupropión solo para dejar de fumar (28). En un estudio abierto, no aleatorizado para dejar de fumar en 115 pacientes dependientes de la nicotina con trastornos psiquiátricos y por uso de sustancias comórbidos, los pacientes tratados con bupropión SR más TSN y TCC semanal tuvieron una reducción significativamente mayor en el tabaquismo que los que recibieron bupropión SR más TCC, TSN más TCC o TCC sola (29). Los sujetos que recibieron una combinación de bupropión SR más NRT también tuvieron una retención significativamente mayor en el programa para dejar de fumar y toleraron bien el tratamiento combinado.

Estos hallazgos se extendieron a pacientes con esquizofrenia en un ensayo doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas de duración, de bupropión o placebo agregado a TRN + TCC (30). En este ensayo, se agregó bupropión 300 mg/d o un placebo idéntico a la TSN y la TCC durante 12 semanas. Se administró NRT, a partir de la fecha de abandono en la semana 4, como parche de nicotina de 21 mg/día durante 4 semanas, 14 mg/día durante 2 semanas y 7 mg/día durante 2 semanas combinado con chicles de nicotina hasta 18 mg por día prn . El tratamiento combinado con bupropion y NRT fue bien tolerado y más beneficioso que el NRT solo para una reducción significativa del tabaquismo en pacientes con esquizofrenia (Tabla 1 y Figura 1). El tratamiento combinado también fue superior para la abstinencia continua hasta la semana 8 cuando se redujo la dosis de TSN. Cuando los sujetos tomaban bupropion 300 mg al día, parches de nicotina 21 mg al día y chicles de nicotina prn hasta 18 mg al día, tenían una tasa de abandono del 52 %. Ver Tabla 1. Los pacientes comenzaron a recaer en el tabaquismo después de que la dosis del parche de nicotina se redujo a 14 mg por día y continuaron recayendo durante los 12 meses de seguimiento.

Nuestra hipótesis es que el modelo de tratamiento de 8-12 semanas que se ha utilizado tradicionalmente para el tratamiento para dejar de fumar no tiene una duración adecuada para los pacientes con esquizofrenia. En nuestro ensayo de bupropion combinado con NRT, los sujetos experimentaron una tasa de recaída del 30 % durante la reducción gradual del parche de NRT de 21 mg/día a 7 mg/día mientras aún tomaban bupropion. En pacientes que pueden lograr la abstinencia con un tratamiento a corto plazo, se justifica un ensayo de tratamiento de mayor duración con bupropión + TSN combinado a la dosis utilizada para dejar de fumar. Nuestra hipótesis es que la tasa de recaída en el tabaquismo será menor cuanto mayor sea la duración del tratamiento farmacológico utilizado para dejar de fumar. El tratamiento de mayor duración puede estar justificado en pacientes con esquizofrenia por varias razones. En primer lugar, los pacientes con esquizofrenia tienen anomalías conocidas en la expresión y función del receptor nicotínico y pueden beneficiarse más que la población general de la continuación de la farmacoterapia para mantener la abstinencia (32-34). Los receptores nicotínicos se reducen en número en pacientes con esquizofrenia (32, 35) y el tabaquismo intenso en la esquizofrenia puede atribuirse a los intentos de superar un déficit en la actividad nicotínica. Los beneficios de la nicotina para los pacientes con esquizofrenia incluyen la reversión de algunos de los déficits cognitivos específicos asociados con la esquizofrenia y los medicamentos antipsicóticos (36-40). Se ha demostrado que la nicotina mejora el aprendizaje, la memoria de trabajo visual y espacial, la atención, la activación sensorial auditiva, los movimientos oculares de seguimiento suave y el tiempo de reacción (41, 42). Los efectos positivos del tratamiento crónico con nicotina parecen persistir con el tiempo y, en algunos estudios, las mejoras en la cognición con el tratamiento crónico con nicotina se vuelven más sólidas con el tiempo (43). En segundo lugar, la carga de morbilidad y mortalidad de las enfermedades relacionadas con el tabaquismo es alta en la esquizofrenia, por lo que justifica un enfoque de reducción de daños. La TSN continua puede considerarse un enfoque de reducción de daños si se asocia con la abstinencia del tabaco a largo plazo. Para los pacientes con esquizofrenia que son muy adictos a los productos del tabaco y les gustaría intentar dejar de fumar, puede ser apropiado evaluar si se pueden mantener tasas de abstinencia más altas con un tratamiento a largo plazo con bupropión y TSN, combinados con una intervención conductual. Este estudio busca determinar si el tratamiento continuado con bupropión y TSN puede reducir la tasa de recaída en pacientes con esquizofrenia.

Diseño del estudio:

Proponemos un estudio que determinará si el tratamiento continuado con bupropion y NRT puede reducir las tasas de recaída en el tabaquismo en la esquizofrenia. Este estudio ha sido diseñado con 3 fases: una fase inicial abierta de 8 semanas para dejar de fumar, seguida de una fase de prevención de recaídas, aleatorizada, controlada con placebo, de 44 semanas y luego una fase de seguimiento de 3 meses.

Ciento treinta adultos con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo participarán en un ensayo abierto de 8 semanas para dejar de fumar. Los sujetos recibirán terapia conductual cognitiva (TCC) semanal, bupropion 300 mg/d parche de nicotina 21 mg/día y hasta 20 mg/día de chicle o pastilla de nicotina para uso prn. Aquellos que alcancen la abstinencia y acepten participar en la fase de prevención de recaídas (n=60-70), serán aleatorizados, según un diseño de grupos paralelos, doble ciego, para recibir tratamiento continuado con un parche de nicotina de 21 mg y bupropión SR 300 mg o placebo añadido a la TCC durante 44 semanas. Los eventos adversos se documentarán en cada visita. La medicación del estudio se distribuirá cada dos semanas durante la fase doble ciego.

Procedimientos de estudio:

Medidas de referencia y detección:

1. Revisión del historial médico para confirmar el diagnóstico DSMIV de esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo y medicación
2. Cuestionario Demográfico
3. Escalas de calificación clínica: SANS (programa para la evaluación de síntomas negativos), BPRS (escala de calificación psiquiátrica breve), escala de depresión de Hamilton Calgary, AIMS (escala de movimiento involuntario anormal), SAS (escala de Simpson Angus), BAS (escala de acatisia de Barnes), Tiffany Cuestionario de impulsos de fumar, Inventario de ansiedad rasgo-estado, Escala de anhedonia de Snaith Hamilton, Escala de impulsividad de Barrett, Cuestionario de autoeficacia para fumar SF-12 y Escala de abstinencia de fumar de Wisconsin.
4. Historial de drogas, alcohol y tabaquismo, incluida la prueba de Fagerstrom para la dependencia de la nicotina.
5. Pruebas cognitivas que incluyen AX-Continuous Performance Test, WMS-III space span, Brief visospacel memory test, Emotional Stroop, tapping con los dedos, detección de señales (responsabilidad de recompensa) y WTAR IQ.6. Medida de la respuesta a la recompensa utilizando una prueba de detección de señales7. CO aire espirado, cotinina salival

8. Peso, altura, pulso, presión arterial y el formulario de autoinforme de eventos adversos de la UKU.

9. Prueba de drogas en saliva para excluir el abuso actual de PCP, cannabis, alcohol, cocaína, metanfetamina y opiáceos.

10. Flebotomía para medir la salud metabólica, cotinina, niveles de medicación de bupropión, genes para el metabolismo de la nicotina y genes asociados con dejar de fumar y dependencia de la nicotina. Se almacenará suero adicional. Si hay un efecto significativo del tratamiento continuo sobre la recaída en el tabaquismo, este suero se analizará para comparar los lípidos y los biomarcadores inflamatorios entre los grupos.

1. Fase Abierta:

   Todos los sujetos inscritos recibirán sesiones grupales de TCC semanales, 300 mg/día de bupropión, 21 mg/día de parches de nicotina y hasta 20 mg/día de chicles, pastillas o aerosoles nasales de nicotina para uso prn. Los sujetos establecerán una fecha de abandono entre las sesiones de grupo 3 y 4. Los grupos de fase abierta consistirán en 8 reuniones semanales de CBT con hasta 10 participantes. Los sujetos que logren 2 semanas de abstinencia continua al final de la intervención abierta serán elegibles para el ensayo doble ciego de prevención de recaídas.

2. Fase de prevención de recaídas:

   Los sujetos serán aleatorizados para recibir un parche de nicotina y bupropión o un parche de placebo y una píldora añadida a la TCC durante 44 semanas. La aleatorización se llevará a cabo utilizando una tabla de números aleatorios generada por computadora.

   Luego, las visitas se realizarán cada dos semanas durante las primeras 4 visitas y luego mensualmente durante la fase de prevención de recaídas para el tratamiento grupal de TCC. La medicación del estudio se distribuirá en cada visita. El estado de tabaquismo se determinará en cada visita con autoinforme y CO del aire espirado. Los efectos secundarios de los medicamentos también se registrarán en cada visita.

3. Fase de Seguimiento:

Durante la reducción gradual de la medicación y después de que se interrumpa la medicación, los sujetos asistirán a 4 visitas de seguimiento durante los próximos 3 meses.

El estado clínico mediante escalas de calificación se evaluará en las visitas 1, 11, 17, 20, 30 y 34. También se controlarán los niveles séricos de medicamentos psiquiátricos y marcadores metabólicos.

A los sujetos se les pagará $5 por cada una de las reuniones grupales durante las fases abierta y de prevención de recaídas. A los sujetos también se les pagará $5 adicionales por cada visita de seguimiento a la que asistan para autoinforme y $20 por evaluaciones clínicas y cognitivas. Los sujetos que completen las visitas 30 y 34 al final del estudio recibirán un bono adicional de $50.

Selección y Reclutamiento de Sujetos:

Los sujetos son 130 pacientes ambulatorios adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que fuman más de 10 cigarrillos por día y desean dejar de fumar. Los sujetos serán reclutados por referencia del personal de tratamiento en Freedom Trail Clinic en Boston y por autorreferencia respondiendo a volantes publicados en las salas de espera de la clínica. La Clínica Freedom Trail ha establecido procedimientos para identificar y reclutar sujetos para la investigación. Los médicos y los miembros de los equipos de investigación se reúnen cada semana para discutir los proyectos actuales. Usando esta información, los médicos se acercan a sus pacientes si es probable que sean adecuados e interesados ​​en el estudio. Aquellos que se comuniquen con el personal de investigación sobre el estudio recibirán información de un asistente de investigación. Aquellos que sigan interesados ​​y expresen su deseo de dejar de fumar se reunirán con un psiquiatra investigador. En esta reunión, los sujetos recibirán más información sobre el estudio, incluidos los riesgos y beneficios, y la evaluación de los criterios de elegibilidad.

Los administradores de casos, los médicos de atención primaria y el personal de tratamiento residencial dentro del área de Boston también referirán sujetos. El personal de investigación se reunirá con los administradores de casos locales, el personal residencial y los médicos de atención primaria para informarles sobre el estudio, los criterios de elegibilidad y los medios de derivación. También se colocarán volantes en los centros locales de salud mental.