Prevenção da Recaída do Tabagismo na Esquizofrenia

Antecedentes e Dados Preliminares:

Entre 72% e 90% dos pacientes com esquizofrenia fumam cigarros, e os pacientes com esquizofrenia são mais propensos do que a população em geral a fumar e fumar pesadamente (1-6). Em comparação com a população em geral, os pacientes com esquizofrenia têm baixas taxas de cessação do tabagismo, embora possam ser altamente motivados e persistentes em suas tentativas de parar de fumar (7-10) e podem tolerar a abstinência tabágica de curto prazo sem exacerbação significativa em condições clínicas ou sintomas cognitivos (11, 12). A terapia de reposição de nicotina (NRT) e a bupropiona são bem toleradas por pacientes com esquizofrenia, e a bupropiona é superior ao placebo para parar de fumar nessa população quando adicionada à TCC (13-20). No entanto, as taxas de abstinência foram baixas (4-19%) em 3-6 meses de acompanhamento, enquanto placebo mais CBT produziu taxas de cessação de 0-6%.

Estima-se que 45% dos cigarros vendidos nos Estados Unidos são vendidos a pessoas com doenças mentais (21) e que, no Reino Unido e na Irlanda, os pacientes com esquizofrenia gastam aproximadamente um terço de sua renda semanal em cigarros (22, 23). . A mortalidade ajustada por idade por doenças relacionadas ao tabagismo, como doenças pulmonares e cardiovasculares, é de duas a seis vezes maior entre pessoas com esquizofrenia em comparação com amostras pareadas por idade (24-27). Tratamentos farmacológicos mais eficazes para parar de fumar em pacientes com esquizofrenia são, portanto, urgentemente necessários.

O tratamento combinado com bupropiona e NRT mostrou-se promissor. Em um grande estudo em uma população não psiquiátrica, uma combinação de bupropiona SR e NRT foi superior ao placebo e à TSN isolada, mas não à bupropiona isolada para parar de fumar (28). Em um estudo aberto e não randomizado de cessação do tabagismo em 115 pacientes dependentes de nicotina com transtornos psiquiátricos e de uso de substâncias comórbidos, os pacientes tratados com bupropiona SR mais NRT e TCC semanal tiveram redução significativamente maior no tabagismo do que aqueles em bupropiona SR mais CBT, NRT mais CBT ou apenas CBT (29). Indivíduos em uma combinação de bupropiona SR mais NRT também tiveram uma retenção significativamente maior no programa de cessação do tabagismo e toleraram bem o tratamento combinado.

Esses achados foram estendidos a pacientes com esquizofrenia em um estudo randomizado, duplo-cego de 12 semanas de bupropiona ou placebo adicionado a NRT + CBT (30). Neste estudo, bupropiona 300 mg/d ou placebo idêntico foi adicionado à TSN e TCC por 12 semanas. NRT foi administrado, começando na data de parada na semana 4, como adesivo de nicotina 21 mg/d por 4 semanas, 14 mg/d por 2 semanas e 7 mg/d por 2 semanas combinado com goma de nicotina até 18 mg por dia prn . O tratamento combinado com bupropiona e NRT foi bem tolerado e mais benéfico do que o NRT sozinho para redução significativa do tabagismo em pacientes com esquizofrenia (Tabela 1 e Figura 1). O tratamento combinado também foi superior para abstinência contínua até a semana 8, quando a dose de NRT foi reduzida. Quando os indivíduos estavam tomando bupropiona 300 mg por dia, adesivo de nicotina 21 mg por dia e goma de nicotina prn até 18 mg por dia, eles tiveram uma taxa de cessação de 52%. Consulte a Tabela 1. Os pacientes começaram a ter recaídas no tabagismo após a redução da dose do adesivo de nicotina para 14 mg por dia e continuaram a ter recaídas durante os 12 meses de acompanhamento.

É nossa hipótese que o modelo de tratamento de 8-12 semanas que tem sido tradicionalmente usado para o tratamento de cessação do tabagismo não é de duração adequada para pacientes com esquizofrenia. Em nosso ensaio de bupropiona combinada com TSN, os indivíduos tiveram uma taxa de recaída de 30% durante a redução gradual do adesivo de TSN de 21 mg/dia para 7 mg/dia enquanto ainda tomavam bupropiona. Em pacientes que são capazes de atingir a abstinência com tratamento de curto prazo, justifica-se uma tentativa de tratamento de longa duração com bupropiona + TSN combinada na dose usada para parar de fumar. É nossa hipótese que a taxa de recaída ao tabagismo será menor com maior duração do tratamento farmacológico utilizado para parar de fumar. O tratamento de maior duração pode ser justificado em pacientes com esquizofrenia por vários motivos. Primeiro, os pacientes com esquizofrenia têm anormalidades conhecidas na expressão e função do receptor nicotínico e podem se beneficiar mais do que a população em geral da farmacoterapia continuada para manutenção da abstinência (32-34). Os receptores nicotínicos são reduzidos em número em pacientes com esquizofrenia (32, 35) e o tabagismo pesado na esquizofrenia pode ser atribuído a tentativas de superar um déficit na atividade nicotínica. Os benefícios da nicotina para pacientes com esquizofrenia incluem a reversão de alguns dos déficits cognitivos específicos associados à esquizofrenia e medicamentos antipsicóticos (36-40). Foi demonstrado que a nicotina melhora o aprendizado, a memória de trabalho visual e espacial, a atenção, o gating sensorial auditivo, os movimentos oculares de busca suave e o tempo de reação (41, 42). Os efeitos positivos do tratamento crônico com nicotina parecem persistir ao longo do tempo e, em alguns estudos, as melhorias na cognição com o tratamento crônico com nicotina tornam-se mais robustas ao longo do tempo (43). Em segundo lugar, a carga de morbidade e mortalidade de doenças relacionadas ao tabagismo é alta na esquizofrenia, de modo que justifica uma abordagem de redução de danos. A continuação da TSN pode ser considerada uma abordagem de redução de danos se estiver associada à abstinência tabágica a longo prazo. Para pacientes com esquizofrenia fortemente viciados em produtos de tabaco e que gostariam de tentar parar de fumar, pode ser apropriado testar se taxas de abstinência mais altas podem ser mantidas com tratamento de longo prazo com bupropiona e TSN, combinado com uma intervenção comportamental. Este estudo procura determinar se o tratamento continuado com bupropiona e NRT pode reduzir a taxa de recaída em pacientes com esquizofrenia.

Design de estudo:

Propomos um estudo que determinará se o tratamento continuado com bupropiona e NRT pode reduzir as taxas de recaída do tabagismo na esquizofrenia. Este estudo foi desenhado com 3 fases: uma fase inicial aberta de 8 semanas para cessação do tabagismo, seguida por uma fase de 44 semanas, randomizada, controlada por placebo, fase de prevenção de recaídas e, em seguida, uma fase de acompanhamento de 3 meses.

Cento e trinta adultos com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo participarão de um estudo aberto de cessação do tabagismo de 8 semanas. Os indivíduos receberão semanalmente terapia cognitivo-comportamental (TCC), bupropiona 300 mg/d adesivo de nicotina 21mg/dia e até 20 mg/dia de chiclete ou pastilha de nicotina para uso prn. Aqueles que atingirem a abstinência e concordarem em participar da fase de prevenção de recaídas (n=60-70), serão randomizados, de acordo com um desenho duplo-cego, de grupos paralelos, para receber tratamento continuado com um adesivo de 21 mg de nicotina e bupropiona SR 300 mg ou placebo adicionado à TCC por 44 semanas. Os eventos adversos serão documentados em cada visita. A medicação do estudo será distribuída quinzenalmente durante a fase duplamente cega.

Procedimentos de estudo:

Medidas basais e triagem:

1. Revisão do prontuário médico para confirmar o diagnóstico DSMIV de esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo e medicação
2. Questionário Demográfico
3. Escalas de Avaliação Clínica: SANS (Esquema para avaliação de sintomas negativos), BPRS (Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica), Escala de Depressão Hamilton Calgary, AIMS (Escala de Movimento Involuntário Anormal), SAS (Escala Simpson Angus), BAS (Escala Barnes Akathisia), Tiffany Questionário de Necessidades de Fumar, Inventário de Ansiedade Traço-Estado, Escala de Anedonia de Snaith Hamilton, Escala de Impulsividade de Barrett, Questionário de Autoeficácia para Fumar SF-12 e Escala de Abstinência para Fumar de Wisconsin.
4. História de drogas, álcool e tabagismo, incluindo Teste de Fagerstrom para Dependência de Nicotina.
5. Testes cognitivos, incluindo AX-Continuous Performance Test, WMS-III span espacial, Breve teste de memória visuoespacial, Emotional Stroop, toque de dedo, detecção de sinal (responsividade de recompensa) e WTAR IQ.6. Medida da responsividade de recompensa usando um teste de detecção de sinal7. CO no ar expirado, cotinina salivar

8. Peso, altura, pulso, pressão arterial e formulário de auto-relato de eventos adversos da UKU.

9. Teste de drogas salivares para excluir abuso atual de PCP, cannabis, álcool, cocaína, metanfetamina e opiáceos.

10. Flebotomia para medir a saúde metabólica, cotinina, níveis de medicação bupropiona, genes para o metabolismo da nicotina e genes associados à cessação do tabagismo e dependência da nicotina. Soro adicional será armazenado. Caso haja efeito significativo da continuidade do tratamento na recaída do tabagismo, esse soro será testado para comparação de lipídios e biomarcadores inflamatórios entre os grupos.

1. Fase Aberta:

   Todos os indivíduos inscritos receberão sessões semanais de TCC em grupo, bupropiona 300 mg/dia, adesivo de nicotina 21 mg/dia e até 20 mg/dia de chiclete de nicotina, pastilha ou spray nasal para uso prn. Os sujeitos definirão uma data de saída entre as sessões de grupo 3 e 4. Os grupos da fase aberta consistirão em 8 encontros semanais de CBT com até 10 participantes. Os indivíduos que atingirem 2 semanas de abstinência contínua no final da intervenção aberta serão elegíveis para o estudo duplo-cego de prevenção de recaídas.

2. Fase de prevenção de recaídas:

   Os indivíduos serão randomizados para receber adesivo de nicotina e bupropiona ou adesivo placebo e pílula adicionada à TCC por 44 semanas. A randomização ocorrerá usando uma tabela de números aleatórios gerada por computador.

   As visitas ocorrerão quinzenalmente nas primeiras 4 visitas e, em seguida, mensalmente durante a fase de prevenção de recaídas para o tratamento em grupo de TCC. A medicação do estudo será distribuída em cada visita. O status de fumante será determinado em cada visita com auto-relato e CO expirado no ar. Os efeitos colaterais da medicação também serão registrados em cada visita.

3. Fase de acompanhamento:

Durante a redução gradual da medicação e após a interrupção da medicação, os indivíduos comparecerão a 4 consultas de acompanhamento nos próximos 3 meses.

O estado clínico usando escalas de classificação será avaliado nas visitas 1, 11, 17, 20, 30 e 34. Os níveis séricos de medicamentos psiquiátricos e marcadores metabólicos também serão monitorados.

Os participantes receberão $ 5 por cada uma das reuniões do grupo durante as fases aberta e de prevenção de recaídas. Os indivíduos também receberão $ 5 adicionais para cada visita de acompanhamento que comparecerem para autorrelato e $ 20 para avaliações clínicas e cognitivas. Os indivíduos que concluírem as visitas 30 e 34 no final do estudo receberão um bônus adicional de US$ 50.

Seleção e Recrutamento de Assuntos:

Os sujeitos são 130 pacientes ambulatoriais adultos com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que fumam mais de 10 cigarros por dia e desejam parar de fumar. Os indivíduos serão recrutados por indicação da equipe de tratamento da Freedom Trail Clinic em Boston e por auto-referência, respondendo a folhetos publicados nas salas de espera da clínica. A Freedom Trail Clinic estabeleceu procedimentos para identificar e recrutar sujeitos para pesquisa. Clínicos e membros de equipes de pesquisa se reúnem semanalmente para discutir projetos atuais. Usando essas informações, os médicos abordam seus pacientes se eles forem adequados e interessados ​​no estudo. Aqueles que entrarem em contato com a equipe de pesquisa sobre o estudo receberão informações de um assistente de pesquisa. Aqueles que permanecerem interessados ​​e expressarem o desejo de parar de fumar se encontrarão com um psiquiatra pesquisador. Nesta reunião, os participantes receberão mais informações sobre o estudo, incluindo riscos e benefícios e triagem para critérios de elegibilidade.

Gerentes de casos, médicos de cuidados primários e equipe de tratamento residencial na área de Boston também encaminharão indivíduos. A equipe de pesquisa se reunirá com gerentes de caso locais, equipe residencial e médicos de cuidados primários para informá-los sobre o estudo, critérios de elegibilidade e meios de encaminhamento. Os panfletos também serão colocados em instalações locais de saúde mental.