Forebygging av tilbakefall av røyking ved schizofreni

Bakgrunn og foreløpige data:

Mellom 72 % og 90 % av pasientene med schizofreni røyker sigaretter, og schizofrenipasienter er mer sannsynlige enn den generelle befolkningen for å røyke og røyke mye (1-6). Sammenlignet med den generelle befolkningen har pasienter med schizofreni lav røykeavvenningsrate, selv gjennom at de kan være både svært motiverte og utholdende i sine forsøk på å slutte å røyke (7-10) og kan tolerere kortvarig tobakksavholdenhet uten betydelig forverring i kliniske eller kognitive symptomer (11, 12). Nikotinerstatningsterapi (NRT) og bupropion tolereres godt av pasienter med schizofreni, og bupropion er overlegen placebo for røykeslutt i denne populasjonen når det legges til CBT (13-20). Imidlertid har abstinensraten vært lav (4-19 %) ved 3-6 måneders oppfølging, mens placebo pluss CBT har gitt seponeringsrater på 0-6%.

Det har blitt anslått at 45 % av sigarettene som selges i USA selges til personer med psykiske lidelser (21), og at pasienter med schizofreni i Storbritannia og Irland bruker omtrent en tredjedel av sin ukentlige inntekt på sigaretter (22, 23) . Aldersjustert dødelighet av røykerelaterte sykdommer som lunge- og kardiovaskulær sykdom er to til seks ganger høyere blant personer med schizofreni sammenlignet med aldersmatchede prøver (24-27). Mer effektive farmakologiske behandlinger for røykeslutt hos pasienter med schizofreni er derfor påtrengende nødvendig.

Kombinasjonsbehandling med bupropion og NRT har vist lovende. I en stor studie i en ikke-psykiatrisk populasjon var en kombinasjon av bupropion SR og NRT overlegen placebo og NRT alene, men ikke bupropion alene for røykeslutt (28). I en åpen, ikke-randomisert røykeavvenningsstudie hos 115 nikotinavhengige pasienter med komorbide psykiatriske lidelser og ruslidelser, hadde pasienter behandlet med bupropion SR pluss NRT og ukentlig CBT signifikant større reduksjon i røyking enn de på bupropion SR pluss CBT, NRT pluss CBT eller CBT alene (29). Pasienter på en kombinasjon av bupropion SR pluss NRT hadde også betydelig større retensjon i røykesluttprogrammet og tolererte kombinasjonsbehandlingen godt.

Disse funnene ble utvidet til pasienter med schizofreni i en 12-ukers, randomisert, dobbeltblind studie med bupropion eller placebo lagt til NRT + CBT (30). I denne studien ble bupropion 300 mg/d eller identisk placebo lagt til NRT og CBT i 12 uker. NRT ble gitt, med start på sluttdatoen i uke 4, som nikotinplaster 21 mg/d i 4 uker, 14 mg/d i 2 uker og 7 mg/d i 2 uker kombinert med nikotintyggegummi opptil 18 mg per dag pr. . Kombinasjonsbehandling med bupropion og NRT var godt tolerert og mer fordelaktig enn NRT alene for signifikant røykereduksjon hos pasienter med schizofreni (tabell 1 og figur 1). Kombinasjonsbehandlingen var også overlegen for kontinuerlig abstinens frem til uke 8 da dosen av NRT ble redusert. Når forsøkspersonene tok bupropion 300 mg per dag, nikotinplaster 21 mg per dag og prn nikotintyggegummi opptil 18 mg per dag, hadde de en seponeringsrate på 52 %. Se tabell 1. Pasientene begynte å få tilbakefall til røyking etter at dosen av nikotinplaster ble redusert til 14 mg per dag og fortsatte å få tilbakefall gjennom den 12 måneder lange oppfølgingen.

Det er vår hypotese at 8-12 ukers behandlingsmodellen som tradisjonelt har vært brukt for røykeavvenningsbehandling ikke er av tilstrekkelig varighet for pasienter med schizofreni. I vår studie med bupropion kombinert med NRT, opplevde forsøkspersoner en tilbakefallsrate på 30 % under nedtrappingen av NRT-plasteret fra 21 mg/dag til 7 mg/dag mens de fortsatt var på bupropion. Hos pasienter som er i stand til å oppnå abstinens med korttidsbehandling, er en utprøving av lengre varighetsbehandling med bupropion + kombinasjon NRT på dosen som brukes for å slutte å røyke nødvendig. Det er vår hypotese at frekvensen av tilbakefall til røyking vil være lavere med lengre varighet av den farmakologiske behandlingen som brukes for å slutte å røyke. Behandling med lengre varighet kan rettferdiggjøres hos pasienter med schizofreni av flere grunner. For det første har schizofrenipasienter kjente abnormiteter i uttrykk og funksjon av nikotinreseptorer og kan ha mer nytte enn den generelle befolkningen av fortsatt farmakoterapi for opprettholdelse av abstinens (32-34). Nikotinreseptorer er redusert i antall hos pasienter med schizofreni (32, 35), og tung røyking ved schizofreni kan skyldes forsøk på å overvinne et underskudd i nikotinaktivitet. Fordelene med nikotin for pasienter med schizofreni inkluderer reversering av noen av de spesifikke kognitive defektene forbundet med schizofreni og antipsykotiske medisiner (36-40). Nikotin har vist seg å forbedre læring, visuelt og romlig arbeidsminne, oppmerksomhet, auditiv sensorisk porting glatte øyebevegelser og reaksjonstid (41, 42). De positive effektene av kronisk nikotinbehandling ser ut til å vedvare over tid, og i noen studier blir forbedringer i kognisjon med kronisk nikotinbehandling mer robuste over tid (43). For det andre er belastningen av sykelighet og dødelighet av røykerelaterte sykdommer høy ved schizofreni, slik at det garanterer en skadereduksjonstilnærming. Fortsatt NRT kan betraktes som en skadereduserende tilnærming hvis det er assosiert med langvarig tobakksavholdenhet. For schizofrenipasienter som er sterkt avhengige av tobakksprodukter og som ønsker å prøve å slutte å røyke, kan det være aktuelt å teste om høyere abstinensrater kan opprettholdes med langtidsbehandling med bupropion og NRT, kombinert med en atferdsintervensjon. Denne studien søker å avgjøre om fortsatt behandling med bupropion og NRT kan redusere tilbakefallsraten hos pasienter med schizofreni.

Studere design:

Vi foreslår en studie som vil avgjøre om fortsatt behandling med bupropion og NRT kan redusere tilbakefallsraten for røyking ved schizofreni. Denne studien er designet med 3 faser: en innledende åpen, 8 ukers røykesluttfase, etterfulgt av en 44 ukers, randomisert, placebokontrollert, tilbakefallsforebyggende fase og deretter en 3 måneders oppfølgingsfase.

Ett hundre og tretti voksne med diagnosen schizofreni eller schizoaffektiv lidelse vil bli inngått i en 8-ukers åpen røykesluttprøve. Forsøkspersonene vil motta ukentlig kognitiv atferdsterapi (CBT), bupropion 300 mg/d nikotinplaster 21 mg/dag og opptil 20 mg/dag av enten nikotintyggegummi eller sugetablett for prn-bruk. De som oppnår abstinens og samtykker i å delta i tilbakefallsforebyggende fase(n=60-70), vil bli randomisert, i henhold til et dobbeltblindt, parallell gruppedesign, til å få fortsatt behandling med 21 mg nikotinplaster og bupropion SR 300 mg eller placebo lagt til CBT i 44 uker. Uønskede hendelser vil bli dokumentert ved hvert besøk. Studiemedisin vil bli distribuert annenhver uke i den dobbeltblinde fasen.

Studieprosedyrer:

Grunnlinjemål og screening:

1. Gjennomgang av medisinsk diagram for å bekrefte DSMIV-diagnose av schizofreni/schizoaffektiv lidelse og medisinering
2. Demografisk spørreskjema
3. Clinical Rating Scales: SANS (Schedule for assessment of Negative symptoms), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Hamilton Calgary depression scale, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale), Tiffany Spørreskjema om røyking, State-Trait Anxiety Inventory, Snaith Hamilton Anhedonia-skala, Barrett Impulsiveness Scale, SF-12 smoking Self Efficacy Questionnaire og Wisconsin Smoking Abstinensskala.
4. Rus-, alkohol- og røykehistorie inkludert Fagerstrom-test for nikotinavhengighet.
5. Kognitive tester inkludert AX-Continuous Performance Test, WMS-III spatial span, Brief visuospatial memory test, Emotional Stroop, fingertapping, signal detection (reward responsivity) og WTAR IQ.6. Mål for belønningsresponsivitet ved hjelp av en signaldeteksjonstest7. Utløpsluft CO, spyttkotinin

8. Vekt, høyde, puls, blodtrykk og UKU-selvrapportering av bivirkninger.

9. Spytt narkotikatest for å utelukke nåværende misbruk av PCP, cannabis, alkohol, kokain, metamfetamin og opiater.

10. Flebotomi for å måle metabolsk helse, kotinin, bupropion-medisinnivåer, gener for nikotinmetabolisme og gener assosiert med røykeslutt og nikotinavhengighet. Ytterligere serum vil bli lagret. Dersom det er signifikant effekt av fortsatt behandling på tilbakefall av røyking, vil dette serumet bli testet for sammenligning av lipider og inflammatoriske biomarkører mellom grupper.

1. Åpen fase:

   Alle påmeldte forsøkspersoner vil motta ukentlige CBT-gruppeøkter, bupropion 300 mg/dag, nikotinplaster 21 mg/dag, og opptil 20 mg/dag nikotintyggegummi, sugetabletter eller nesespray for prn-bruk. Fagene vil sette en sluttdato mellom gruppeøktene 3 og 4. Gruppene med åpen fase vil bestå av 8 ukentlige CBT-møter med opptil 10 deltakere. Personer som oppnår 2 ukers kontinuerlig avholdenhet ved slutten av den åpne intervensjonen vil være kvalifisert for den dobbeltblinde, tilbakefallsforebyggende studien.

2. Tilbakefallsforebyggende fase:

   Forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten nikotinplaster og bupropion eller placeboplaster og pille lagt til CBT i 44 uker. Randomisering vil finne sted ved hjelp av en datamaskingenerert tabell med tilfeldige tall.

   Besøk vil deretter finne sted annenhver uke for de første 4 besøkene, deretter månedlig gjennom tilbakefallsforebyggende fase for CBT-gruppebehandling. Studiemedisin vil bli delt ut ved hvert besøk. Røykestatus vil bli bestemt ved hvert besøk med selvrapportering og utløpt luft CO. Bivirkninger av medisiner vil også bli registrert ved hvert besøk.

3. Oppfølgingsfase:

Under nedtrapping av medisiner og etter at medisinering er seponert, vil forsøkspersonene delta på 4 oppfølgingsbesøk i løpet av de neste 3 månedene.

Klinisk status ved bruk av vurderingsskalaer vil bli evaluert ved besøk 1, 11, 17, 20, 30 og 34. Serumnivåer av psykiatriske medisiner og metabolske markører vil også bli overvåket.

Emner vil bli betalt $5 for hvert av gruppemøtene under de åpne og tilbakefallsforebyggende fasene. Forsøkspersonene vil også bli betalt ytterligere $5 for hvert oppfølgingsbesøk de deltar på for selvrapportering og $20 for kliniske og kognitive vurderinger. Forsøkspersoner som fullfører besøk 30 og 34 på slutten av studien vil motta en ekstra $50 bonus.

Fagvalg og rekruttering:

Forsøkspersonene er 130 voksne polikliniske pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse som røyker mer enn 10 sigaretter per dag og ønsker å slutte å røyke. Forsøkspersonene vil bli rekruttert ved henvisning fra behandlingspersonell ved Freedom Trail Clinic i Boston og ved egenhenvisning ved å svare på løpesedler på klinikkens venterom. Freedom Trail Clinic har etablert prosedyrer for å identifisere og rekruttere forsøkspersoner til forskning. Klinikere og medlemmer av forskningsteam møtes hver uke for å diskutere aktuelle prosjekter. Ved å bruke denne informasjonen henvender klinikere seg til sine pasienter hvis de sannsynligvis vil være egnet og interessert i studien. De som kontakter forskningsansatte om studien vil få informasjon av en forskningsassistent. De som fortsatt er interessert og uttrykker et ønske om å slutte å røyke, vil møte en forskningspsykiater. På dette møtet vil emnene bli gitt ytterligere informasjon om studien, inkludert risikoer og fordeler og screening for kvalifikasjonskriterier.

Saksbehandlere, primærleger og behandlingspersonell i hjemmet i Boston-området vil også henvise fag. Forskningspersonell vil møte lokale saksbehandlere, boligpersonell og primærleger for å informere dem om studien, kvalifikasjonskriterier og henvisningsmåter. Flyer vil også bli plassert i lokale psykiske helseinstitusjoner.