精神分裂症的吸烟复吸预防

背景和初步数据：

72% 到 90% 的精神分裂症患者吸烟，而精神分裂症患者比一般人群更有可能吸烟和大量吸烟 (1-6)。 与一般人群相比，精神分裂症患者的戒烟率较低，即使他们在尝试戒烟时既有强烈的动机又坚持不懈 (7-10)，并且可以忍受短期戒烟而不会显着加重临床或认知症状 (11, 12)。 精神分裂症患者对尼古丁替代疗法 (NRT) 和安非他酮都具有良好的耐受性，并且当将安非他酮添加到 CBT 中时，安非他酮在该人群中的戒烟效果优于安慰剂 (13-20)。 然而，在 3-6 个月的随访中，戒烟率很低 (4-19%)，而安慰剂加 CBT 的戒烟率为 0-6%。

据估计，在美国销售的香烟中有 45% 卖给了患有精神疾病的人 (21)，而在英国和爱尔兰，精神分裂症患者将每周收入的大约三分之一花在香烟上 (22, 23) . 与年龄匹配的样本相比，肺部和心血管疾病等吸烟相关疾病的年龄调整死亡率在精神分裂症患者中高出两到六倍 (24-27)。 因此，迫切需要更有效的药物治疗来帮助精神分裂症患者戒烟。

安非他酮和 NRT 的联合治疗已显示出希望。 在一项针对非精神病人群的大型研究中，安非他酮 SR 和 NRT 的组合在戒烟方面优于安慰剂和单独的 NRT，但不优于单独的安非他酮 (28)。 在一项针对 115 名患有共病精神病和物质使用障碍的尼古丁依赖患者的开放、非随机戒烟研究中，接受安非他酮 SR 加 NRT 和每周 CBT 治疗的患者比接受安非他酮 SR 加 CBT、NRT 治疗的患者吸烟率显着降低加上 CBT 或单独使用 CBT (29)。 安非他酮 SR 加 NRT 组合的受试者在戒烟计划中的保留率也明显更高，并且对组合治疗的耐受性良好。

在一项将安非他酮或安慰剂添加到 NRT + CBT 的为期 12 周的随机双盲试验中，这些发现被扩展到精神分裂症患者 (30)。 在该试验中，在 NRT 和 CBT 中加入安非他酮 300 mg/d 或相同的安慰剂，持续 12 周。 给予 NRT，从第 4 周的戒烟日期开始，作为尼古丁贴片 21 mg/d 持续 4 周，14 mg/d 持续 2 周和 7 mg/d 持续 2 周，结合尼古丁口香糖每天高达 18 mg prn . 安非他酮和 NRT 的联合治疗具有良好的耐受性，并且比单独使用 NRT 更有益于显着减少精神分裂症患者的吸烟（表 1 和图 1）。 在第 8 周 NRT 剂量减少时，联合治疗在连续戒断方面也有优势。 当受试者服用安非他酮 300 毫克/天、尼古丁贴片 21 毫克/天和尼古丁口香糖高达 18 毫克/天时，他们的戒烟率为 52%。 见表 1。 尼古丁贴片的剂量减少到每天 14 毫克后，患者开始复吸，并在 12 个月的随访中继续复吸。

我们的假设是，传统上用于戒烟治疗的 8-12 周治疗模型对于精神分裂症患者来说持续时间不够。 在我们的安非他酮联合 NRT 试验中，受试者在 NRT 贴剂从 21 毫克/天减至 7 毫克/天期间，同时仍在服用安非他酮期间，复发率为 30%。 对于能够通过短期治疗实现戒烟的患者，有必要在戒烟剂量下使用安非他酮 + 联合 NRT 进行更长时间的治疗试验。 我们的假设是，随着用于戒烟的药物治疗持续时间的延长，复吸率会降低。 出于多种原因，精神分裂症患者可以接受更长时间的治疗。 首先，精神分裂症患者已知烟碱受体表达和功能异常，并且可能比普通人群从持续戒烟的药物治疗中获益更多 (32-34)。 精神分裂症患者的烟碱受体数量减少 (32, 35)，精神分裂症患者大量吸烟可能归因于试图克服烟碱活性缺陷。 尼古丁对精神分裂症患者的好处包括逆转一些与精神分裂症和抗精神病药物相关的特定认知缺陷 (36-40)。 尼古丁已被证明可以改善学习、视觉和空间工作记忆、注意力、听觉门控平滑追踪眼球运动和反应时间 (41, 42)。 长期尼古丁治疗的积极影响似乎会随着时间的推移持续存在，并且在一些研究中，随着时间的推移，长期尼古丁治疗对认知的改善变得更加强劲 (43)。 其次，吸烟相关疾病的发病率和死亡率在精神分裂症中很高，因此需要采取减少危害的方法。 如果持续的 NRT 与长期戒烟有关，则可以将其视为一种减少危害的方法。 对于重度烟草制品成瘾并想尝试戒烟的精神分裂症患者，测试安非他酮和 NRT 的长期治疗以及行为干预是否可以维持较高的戒烟率可能是合适的。 本研究旨在确定继续使用安非他酮和 NRT 治疗是否可以降低精神分裂症患者的复发率。

学习规划：

我们提议进行一项研究，以确定继续使用安非他酮和 NRT 治疗是否可以降低精神分裂症患者的吸烟复吸率。 该研究设计为 3 个阶段：初始开放的 8 周戒烟阶段，随后是 44 周的随机安慰剂对照预防复发阶段，然后是 3 个月的随访阶段。

一百三十名被诊断患有精神分裂症或分裂情感障碍的成年人将参加为期 8 周的开放式戒烟试验。 受试者将接受每周认知行为疗法 (CBT)、安非他酮 300 mg/d 尼古丁贴剂 21mg/天和最多 20 mg/天的尼古丁口香糖或锭剂供 prn 使用。 戒烟并同意参加复发预防阶段的人 (n=60-70)，将根据双盲、平行组设计随机分配，接受 21 毫克尼古丁贴片和安非他酮 SR 300 的持续治疗mg 或安慰剂添加到 CBT 中 44 周。 每次就诊时都会记录不良事件。 研究药物将在双盲阶段每两周分发一次。

学习程序：

基线测量和筛选：

1. 审查病历以确认 DSMIV 对精神分裂症/分裂情感障碍的诊断和药物治疗
2. 人口调查问卷
3. 临床评定量表：SANS（阴性症状评估时间表）、BPRS（简要精神病学评定量表）、汉密尔顿卡尔加里抑郁量表、AIMS（异常不自主运动量表）、SAS（辛普森安格斯量表）、BAS（巴恩斯静坐不能量表）、Tiffany吸烟冲动问卷、状态特质焦虑量表、Snaith Hamilton Anhedonia 量表、Barrett 冲动量表、SF-12 吸烟自我效能问卷和 Wisconsin 戒烟量表。
4. 药物、酒精和吸烟史，包括 Fagerstrom 尼古丁依赖测试。
5. 认知测试包括 AX-Continuous Performance Test、WMS-III spatial span、Brief visuospatial memory test、Emotional Stroop、finger tapping、signal detection（reward responsivity）和 WTAR IQ.6。 使用信号检测测试测量奖励响应度7。 呼气一氧化碳、唾液可替宁

8.体重、身高、脉搏、血压和UKU不良事件自我报告表。

9. 唾液药物测试以排除当前滥用 PCP、大麻、酒精、可卡因、甲基苯丙胺和阿片类药物。

10. 放血测量代谢健康、可替宁、安非他酮药物水平、尼古丁代谢基因以及与戒烟和尼古丁依赖相关的基因。 额外的血清将被储存。 如果继续治疗对吸烟复发有显着影响，将测试该血清以比较各组之间的脂质和炎症生物标志物。

1. 开放阶段：

   所有登记的受试者将每周接受 CBT 小组会议，安非他酮 300 毫克/天，尼古丁贴片 21 毫克/天，以及最多 20 毫克/天的尼古丁口香糖、锭剂或喷鼻剂供 prn 使用。 受试者将在第 3 次和第 4 次小组会议之间设定退出日期。开放阶段小组将包括 8 次每周 CBT 会议，最多 10 名参与者。 在开放式干预结束时达到连续戒烟 2 周的受试者将有资格参加双盲、复发预防试验。

2. 复发预防阶段：

   受试者将被随机分配接受尼古丁贴片和安非他酮或安慰剂贴片和添加到 CBT 中的药丸，持续 44 周。 将使用计算机生成的随机数表进行随机化。

   然后，前 4 次访问将每两周进行一次访问，然后在 CBT 小组治疗的复发预防阶段每月进行一次。 研究药物将在每次访问时分发。 吸烟状况将在每次访问时通过自我报告和过期空气 CO 来确定。 每次就诊时也将记录药物副作用。

3. 后续阶段：

在药物逐渐减少期间和停药后，受试者将在接下来的 3 个月内参加 4 次随访。

将在第 1、11、17、20、30 和 34 次就诊时使用评定量表评估临床状态。 还将监测精神科药物和代谢标志物的血清水平。

在开放和复发预防阶段，每次小组会议将向受试者支付 5 美元。 受试者每次参加自我报告的后续访问还将额外支付 5 美元，并为临床和认知评估支付 20 美元。 在研究结束时完成访问 30 和 34 的受试者将获得额外的 50 美元奖金。

受试者选择和招募：

受试者是 130 名患有精神分裂症或分裂情感障碍的成年门诊患者，他们每天吸烟超过 10 支，并希望戒烟。 受试者将通过波士顿 Freedom Trail Clinic 的治疗人员转介和通过回复诊所候诊室张贴的传单进行自我推荐来招募。 Freedom Trail Clinic 已经建立了确定和招募研究对象的程序。 临床医生和研究团队成员每周都会开会讨论当前的项目。 如果患者可能适合并且对研究感兴趣，则临床医生会使用这些信息来接触他们的患者。 研究助理将向那些就研究联系研究人员的人提供信息。 那些仍然感兴趣并表达戒烟愿望的人将与研究精神病学家会面。 在这次会议上，将向受试者提供有关该研究的更多信息，包括风险和益处以及资格标准的筛选。

波士顿地区的个案经理、初级保健医生和住院治疗人员也将转介受试者。 研究人员将与当地个案经理、住院医师和初级保健医生会面，向他们通报研究、资格标准和转诊方式。 传单也将被放置在当地的精神卫生机构中。