Профилактика рецидивов курения при шизофрении

Предыстория и предварительные данные:

От 72% до 90% пациентов с шизофренией курят сигареты, и пациенты с шизофренией чаще, чем население в целом, курят и курят много (1-6). По сравнению с общей популяцией у пациентов с шизофренией низкие показатели отказа от курения, даже несмотря на то, что они могут быть как высоко мотивированными, так и настойчивыми в своих попытках бросить курить (7-10) и могут переносить кратковременное воздержание от табака без значительного обострения клинических или когнитивные симптомы (11, 12). Никотинзаместительная терапия (НЗТ) и бупропион хорошо переносятся пациентами с шизофренией, и бупропион превосходит плацебо в отношении прекращения курения в этой популяции при добавлении к КПТ (13–20). Тем не менее, показатели воздержания были низкими (4-19%) через 3-6 месяцев наблюдения, в то время как плацебо в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией приводили к 0-6%.

Подсчитано, что 45% сигарет, продаваемых в США, продаются людям с психическими заболеваниями (21), а в Великобритании и Ирландии пациенты с шизофренией тратят примерно треть своего недельного дохода на сигареты (22, 23). . Скорректированная по возрасту смертность от заболеваний, связанных с курением, таких как легочные и сердечно-сосудистые заболевания, в два-шесть раз выше среди людей, страдающих шизофренией, по сравнению с выборками того же возраста (24–27). Таким образом, срочно необходимы более эффективные фармакологические методы лечения для прекращения курения у пациентов с шизофренией.

Комбинированное лечение бупропионом и НЗТ показало себя многообещающе. В крупном исследовании с участием непсихиатрической популяции комбинация бупропиона SR и НЗТ превосходила плацебо и только НЗТ, но не только бупропион в отношении прекращения курения (28). В открытом нерандомизированном исследовании по прекращению курения у 115 никотинзависимых пациентов с сопутствующими психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, у пациентов, получавших бупропион SR плюс НЗТ и еженедельную КПТ, наблюдалось значительно большее снижение курения, чем у пациентов, получавших бупропион SR плюс КПТ, НЗТ. плюс КПТ или только КПТ (29). Субъекты, принимавшие комбинацию бупропиона SR и НЗТ, также имели значительно большее удержание в программе отказа от курения и хорошо переносили комбинированное лечение.

Эти результаты были распространены на пациентов с шизофренией в 12-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании бупропиона или плацебо, добавленных к НЗТ + КПТ (30). В этом испытании к НЗТ и КПТ на 12 недель добавляли бупропион в дозе 300 мг/сут или аналогичное плацебо. НЗТ назначали, начиная с даты отказа от курения на 4-й неделе, в виде никотинового пластыря 21 мг/сут в течение 4 недель, 14 мг/сут в течение 2 недель и 7 мг/сут в течение 2 недель в сочетании с никотиновой жевательной резинкой до 18 мг в сутки ежедневно. . Комбинированное лечение бупропионом и НЗТ хорошо переносилось и было более полезным, чем только НЗТ, для значительного снижения курения у пациентов с шизофренией (таблица 1 и рисунок 1). Комбинированное лечение также было более эффективным для непрерывного воздержания до 8-й недели, когда доза НЗТ была снижена. Когда испытуемые принимали бупропион в дозе 300 мг в день, никотиновый пластырь в дозе 21 мг в день и никотиновую жевательную резинку в дозе до 18 мг в день, уровень прекращения курения составил 52%. См. Таблицу 1. Пациенты начали возвращаться к курению после того, как доза никотинового пластыря была снижена до 14 мг в день, и рецидив продолжался в течение 12 месяцев наблюдения.

Наша гипотеза заключается в том, что 8-12-недельная модель лечения, традиционно используемая для лечения отказа от курения, не подходит для пациентов с шизофренией. В нашем испытании бупропиона в сочетании с НЗТ у субъектов наблюдалась 30% частота рецидивов во время снижения дозы пластыря НЗТ с 21 мг/день до 7 мг/день, продолжая принимать бупропион. У пациентов, которым удалось добиться воздержания при краткосрочном лечении, оправдано испытание более продолжительного лечения бупропионом + комбинированная НЗТ в дозе, используемой для отказа от курения. Наша гипотеза заключается в том, что частота рецидивов курения будет ниже при большей продолжительности фармакологического лечения, используемого для отказа от курения. Более длительное лечение может быть оправдано у больных шизофренией по нескольким причинам. Во-первых, у пациентов с шизофренией известны нарушения экспрессии и функции никотиновых рецепторов, и они могут получить большую пользу, чем население в целом, от продолжения фармакотерапии для поддержания абстиненции (32-34). Количество никотиновых рецепторов снижено у больных шизофренией (32, 35), а интенсивное курение при шизофрении может быть связано с попытками преодолеть дефицит никотиновой активности. Преимущества никотина для пациентов с шизофренией включают устранение некоторых специфических когнитивных нарушений, связанных с шизофренией и приемом антипсихотических препаратов (36-40). Было показано, что никотин улучшает обучение, зрительную и пространственную рабочую память, внимание, слуховые сенсорные ворота, плавные движения глаз и время реакции (41, 42). Положительные эффекты хронического лечения никотином, по-видимому, сохраняются с течением времени, и в некоторых исследованиях улучшения когнитивных функций при хроническом лечении никотином со временем становятся более устойчивыми (43). Во-вторых, бремя заболеваемости и смертности от заболеваний, связанных с курением, при шизофрении велико, что требует подхода снижения вреда. Продолжение НЗТ можно рассматривать как подход к снижению вреда, если оно связано с длительным воздержанием от табака. Для пациентов с шизофренией, которые сильно зависимы от табачных изделий и хотели бы попытаться бросить курить, может быть целесообразно проверить, можно ли поддерживать более высокие показатели воздержания при более длительном лечении бупропионом и НЗТ в сочетании с поведенческим вмешательством. Это исследование направлено на то, чтобы определить, может ли продолжение лечения бупропионом и НЗТ снизить частоту рецидивов у пациентов с шизофренией.

Дизайн исследования:

Мы предлагаем исследование, которое определит, может ли продолжение лечения бупропионом и НЗТ снизить частоту рецидивов курения при шизофрении. Это исследование было разработано с 3 фазами: начальная открытая 8-недельная фаза отказа от курения, за которой следовала 44-недельная рандомизированная плацебо-контролируемая фаза профилактики рецидивов, а затем 3-месячная фаза наблюдения.

Сто тридцать взрослых с диагнозом шизофрения или шизоаффективное расстройство будут включены в 8-недельное открытое испытание по прекращению курения. Субъекты будут получать еженедельную когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), бупропион 300 мг/день, никотиновый пластырь 21 мг/день и до 20 мг/день либо никотиновой жевательной резинки, либо леденцов для использования в периодической терапии. Те, кто достиг абстиненции и согласился участвовать в фазе профилактики рецидивов (n=60-70), будут рандомизированы в соответствии с двойным слепым методом в параллельных группах для продолжения лечения никотиновым пластырем 21 мг и бупропионом SR 300. мг или плацебо добавляли к КПТ в течение 44 недель. Нежелательные явления будут документироваться при каждом посещении. Исследуемые препараты будут распределяться раз в две недели на этапе двойного слепого исследования.

Процедуры исследования:

Базовые меры и скрининг:

1. Обзор медицинской карты для подтверждения диагноза DSMIV шизофрении/шизоаффективного расстройства и приема лекарств
2. Демографический вопросник
3. Шкалы клинической оценки: SANS (Шкала оценки негативных симптомов), BPRS (Краткая психиатрическая оценочная шкала), Шкала депрессии Гамильтона Калгари, AIMS (Шкала аномальных непроизвольных движений), SAS (Шкала Симпсона-Ангуса), BAS (Шкала акатизии Барнса), Тиффани Опросник позывов к курению, инвентаризация состояния и тревожности, шкала ангедонии Снайта Гамильтона, шкала импульсивности Барретта, опросник самоэффективности курения SF-12 и Висконсинская шкала отказа от курения.
4. Наркотики, алкоголь и курение в анамнезе, включая тест Фагерстрема на никотиновую зависимость.
5. Когнитивные тесты, в том числе AX-Continuous Performance Test, пространственный диапазон WMS-III, краткий тест зрительно-пространственной памяти, Emotional Stroop, постукивание пальцами, обнаружение сигналов (реакция на вознаграждение) и WTAR IQ.6. Измерение реакции на вознаграждение с использованием теста обнаружения сигнала7. CO в выдыхаемом воздухе, котинин в слюне

8. Масса тела, рост, пульс, артериальное давление и форма самоотчета UKU о нежелательных явлениях.

9. Анализ слюны на наркотики для исключения текущего злоупотребления фенциклидином, каннабисом, алкоголем, кокаином, метамфетамином и опиатами.

10. Кровопускание для измерения метаболического здоровья, уровня котинина, препаратов бупропиона, генов метаболизма никотина и генов, связанных с отказом от курения и никотиновой зависимостью. Дополнительная сыворотка будет сохранена. Если есть значительный эффект продолжения лечения на рецидив курения, эта сыворотка будет протестирована для сравнения липидов и биомаркеров воспаления между группами.

1. Открытая фаза:

   Все зарегистрированные субъекты будут получать еженедельные групповые сеансы КПТ, бупропион 300 мг/день, никотиновый пластырь 21 мг/день и до 20 мг/день жевательной резинки с никотином, леденцов или назального спрея для использования prn. Субъекты назначат дату прекращения курения между групповыми занятиями 3 и 4. Группы открытой фазы будут состоять из 8 еженедельных собраний КПТ с участием до 10 участников. Субъекты, достигшие 2-недельного непрерывного воздержания в конце открытого вмешательства, будут иметь право на участие в двойном слепом испытании по предотвращению рецидивов.

2. Фаза предотвращения рецидива:

   Субъекты будут рандомизированы для получения никотинового пластыря и бупропиона или плацебо-пластыря и таблетки, добавленных к КПТ на 44 недели. Рандомизация будет происходить с использованием компьютерной таблицы случайных чисел.

   Затем визиты будут проводиться раз в две недели для первых 4 посещений, а затем ежемесячно на протяжении фазы предотвращения рецидивов для группового лечения КПТ. Исследуемые препараты будут выдаваться при каждом посещении. Статус курения будет определяться при каждом посещении с помощью самоотчета и CO выдыхаемого воздуха. Побочные эффекты лекарств также будут регистрироваться при каждом посещении.

3. Последующая фаза:

Во время постепенного снижения дозы и после прекращения приема препарата субъекты посещают 4 контрольных визита в течение следующих 3 месяцев.

Клинический статус с использованием оценочных шкал будет оцениваться при посещениях 1, 11, 17, 20, 30 и 34. Также будут контролироваться уровни в сыворотке психиатрических препаратов и метаболических маркеров.

Субъектам будет выплачиваться 5 долларов за каждое групповое собрание на этапе открытия и предотвращения рецидива. Субъектам также будет выплачено дополнительно 5 долларов за каждое последующее посещение, которое они посещают для самоотчета, и 20 долларов за клинические и когнитивные оценки. Субъекты, завершившие визиты 30 и 34 в конце исследования, получат дополнительный бонус в размере 50 долларов.

Выбор субъекта и вербовка:

Субъектами исследования являются 130 взрослых амбулаторных пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, выкуривающих более 10 сигарет в день и желающих бросить курить. Субъекты будут набраны по направлению лечащего персонала клиники Freedom Trail в Бостоне и по собственному направлению, отвечая на листовки, размещенные в залах ожидания клиники. Клиника Freedom Trail установила процедуры для выявления и набора субъектов для исследований. Клиницисты и члены исследовательских групп встречаются каждую неделю, чтобы обсудить текущие проекты. Используя эту информацию, клиницисты обращаются к своим пациентам, если они, вероятно, подходят и заинтересованы в исследовании. Те, кто свяжется с исследовательским персоналом по поводу исследования, получат информацию от научного сотрудника. Тех, кто останется заинтересованным и выразит желание бросить курить, ждет встреча с психиатром-исследователем. На этом собрании испытуемым будет предоставлена ​​дополнительная информация об исследовании, включая риски и преимущества, а также скрининг критериев приемлемости.

Кураторы, ведущие лечение, врачи первичной медико-санитарной помощи и стационарные лечебные работники в районе Бостона также будут направлять пациентов. Исследовательский персонал встретится с местными кураторами, персоналом по месту жительства и врачами первичной медико-санитарной помощи, чтобы проинформировать их об исследовании, критериях приемлемости и способах направления. Листовки также будут размещены в местных психиатрических больницах.