Förebyggande av återfall av rökning vid schizofreni

Bakgrund och preliminära data:

Mellan 72 % och 90 % av patienterna med schizofreni röker cigaretter, och schizofrenipatienter är mer benägna än den allmänna befolkningen att röka och röka mycket (1-6). Jämfört med den allmänna befolkningen har patienter med schizofreni låga rökavvänjningsfrekvenser, även genom att de kan vara både mycket motiverade och uthålliga i sina försök att sluta röka (7-10) och kan tolerera kortvarig tobaksavhållsamhet utan signifikant exacerbation i kliniska resp. kognitiva symtom (11, 12). Nikotinersättningsterapi (NRT) och bupropion tolereras var och en väl av patienter med schizofreni, och bupropion är överlägset placebo för rökavvänjning i denna population när det läggs till KBT (13-20). Däremot har abstinensfrekvensen varit låg (4-19 %) vid 3-6 månaders uppföljning, medan placebo plus KBT har gett upphörandefrekvenser på 0-6%.

Det har uppskattats att 45 % av de cigaretter som säljs i USA säljs till personer med en psykisk sjukdom (21) och att patienter med schizofreni i Storbritannien och Irland spenderar ungefär en tredjedel av sin veckoinkomst på cigaretter (22, 23) . Den åldersjusterade dödligheten i rökrelaterade sjukdomar som lung- och hjärt- och kärlsjukdomar är två till sex gånger högre bland personer med schizofreni jämfört med åldersmatchade prover (24-27). Mer effektiva farmakologiska behandlingar för rökavvänjning hos patienter med schizofreni behövs därför akut.

Kombinationsbehandling med bupropion och NRT har visat sig lovande. I en stor studie i en icke-psykiatrisk population var en kombination av bupropion SR och NRT överlägsen placebo och NRT enbart men inte enbart bupropion för rökavvänjning (28). I en öppen, icke-randomiserad rökavvänjningsstudie på 115 nikotinberoende patienter med samtidiga psykiatriska störningar och drogmissbruk, hade patienter som behandlats med bupropion SR plus NRT och veckovis KBT signifikant större minskning av rökningen än de som fick bupropion SR plus KBT, NRT plus KBT eller enbart KBT (29). Försökspersoner på en kombination av bupropion SR plus NRT hade också signifikant större retention i rökavvänjningsprogrammet och tolererade kombinationsbehandlingen väl.

Dessa fynd utvidgades till patienter med schizofreni i en 12-veckors, randomiserad, dubbelblind studie med bupropion eller placebo som tillägg till NRT + KBT (30). I denna studie lades bupropion 300 mg/d eller identisk placebo till NRT och KBT under 12 veckor. NRT gavs, med start på slutdatumet vid vecka 4, som nikotinplåster 21 mg/d i 4 veckor, 14 mg/d i 2 veckor och 7 mg/d i 2 veckor kombinerat med nikotintuggummi upp till 18 mg per dag prn . Kombinationsbehandling med bupropion och NRT tolererades väl och mer fördelaktigt än NRT enbart för signifikant rökminskning hos patienter med schizofreni (tabell 1 och figur 1). Kombinationsbehandlingen var också överlägsen för kontinuerlig abstinens fram till vecka 8 då dosen av NRT reducerades. När försökspersonerna tog bupropion 300 mg per dag, nikotinplåster 21 mg per dag och prn nikotingummi upp till 18 mg per dag, hade de en avbrottsfrekvens på 52 %. Se tabell 1. Patienterna började återfalla till rökning efter att dosen av nikotinplåster reducerats till 14 mg per dag och fortsatte att återfalla under den 12 månader långa uppföljningen.

Det är vår hypotes att den 8-12 veckors behandlingsmodell som traditionellt har använts för rökavvänjningsbehandling inte är av adekvat varaktighet för patienter med schizofreni. I vår studie med bupropion kombinerat med NRT upplevde försökspersonerna en återfallsfrekvens på 30 % under nedtrappningen av NRT-plåstret från 21 mg/dag till 7 mg/dag medan de fortfarande fick bupropion. Hos patienter som kan uppnå abstinens med korttidsbehandling är en prövning av längre behandling med bupropion + kombinations-NRT i den dos som används för att sluta röka motiverad. Det är vår hypotes att frekvensen av återfall till rökning kommer att bli lägre med längre varaktighet av den farmakologiska behandlingen som används för att sluta röka. Längre behandling kan motiveras hos patienter med schizofreni av flera skäl. För det första har schizofrenipatienter kända abnormiteter i nikotinreceptorns uttryck och funktion och kan ha mer nytta än den allmänna befolkningen av fortsatt farmakoterapi för upprätthållande av abstinens (32-34). Nikotinreceptorer är reducerade i antal hos patienter med schizofreni (32, 35) och kraftig rökning vid schizofreni kan bero på försök att övervinna ett underskott i nikotinaktivitet. Fördelarna med nikotin för patienter med schizofreni inkluderar upphävande av några av de specifika kognitiva bristerna som är förknippade med schizofreni och antipsykotiska läkemedel (36-40). Nikotin har visat sig förbättra inlärning, visuellt och rumsligt arbetsminne, uppmärksamhet, auditiv sensorisk grindning av smidiga ögonrörelser och reaktionstid (41, 42). De positiva effekterna av kronisk nikotinbehandling verkar bestå över tid, och i vissa studier blir kognitionsförbättringar med kronisk nikotinbehandling mer robusta över tid (43). För det andra är bördan av sjuklighet och dödlighet av rökrelaterade sjukdomar hög vid schizofreni så att det motiverar en skadereducerande strategi. Fortsatt NRT kan anses vara ett skadereducerande tillvägagångssätt om det är förknippat med långvarig tobaksavhållsamhet. För schizofrenipatienter som är kraftigt beroende av tobaksprodukter och vill försöka sluta röka kan det vara lämpligt att testa om högre abstinensfrekvens kan upprätthållas med långtidsbehandling med bupropion och NRT, kombinerat med ett beteendeingrepp. Denna studie syftar till att avgöra om fortsatt behandling med bupropion och NRT kan minska återfallsfrekvensen hos patienter med schizofreni.

Studera design:

Vi föreslår en studie som kommer att avgöra om fortsatt behandling med bupropion och NRT kan minska antalet återfall av rökning vid schizofreni. Denna studie har utformats med 3 faser: en initial öppen, 8 veckors rökavvänjningsfas, följt av en 44 veckors, randomiserad, placebokontrollerad, återfallsförebyggande fas och sedan en 3 månaders uppföljningsfas.

Hundra och trettio vuxna med diagnosen schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom kommer att ingå i en 8-veckors öppen rökavvänjningsprövning. Försökspersonerna kommer att få kognitiv beteendeterapi (KBT) varje vecka, bupropion 300 mg/dag nikotinplåster 21 mg/dag och upp till 20 mg/dag av antingen nikotintuggummi eller sugtablett för prn-användning. De som uppnår abstinens och samtycker till att delta i återfallspreventionsfasen (n=60-70), kommer att randomiseras, enligt en dubbelblind, parallell gruppdesign, för att få fortsatt behandling med ett 21 mg nikotinplåster och bupropion SR 300 mg eller placebo tillsatt till KBT i 44 veckor. Biverkningar kommer att dokumenteras vid varje besök. Studiemedicin kommer att delas ut varannan vecka under den dubbelblinda fasen.

Studieprocedurer:

Baslinjemått och screening:

1. Granskning av medicinskt diagram för att bekräfta DSMIV-diagnos av schizofreni/schizoaffektiv sjukdom och medicinering
2. Demografiskt frågeformulär
3. Clinical Rating Scales: SANS (Schedule for assessment of Negative symptoms), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Hamilton Calgary depression scale, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale), Tiffany Questionnaire of Smoking Urges, State-Trait Anxiety Inventory, Snaith Hamilton Anhedonia scale, Barrett Impulsiveness Scale, SF-12 smoking Self Efficacy Questionnaire och Wisconsin Smoking Abstinensskala.
4. Drog-, alkohol- och rökhistoria inklusive Fagerströms test för nikotinberoende.
5. Kognitiva tester inklusive AX-Continuous Performance Test, WMS-III spatial span, Kort visuospatialt minnestest, Emotional Stroop, fingerknackning, signaldetektering (belöningsresponsivitet) och WTAR IQ.6. Mått på belöningsresponsivitet med ett signaldetekteringstest7. Exired air CO, Salivary Cotinine

8. Vikt, längd, puls, blodtryck och UKU självrapportering av biverkningar.

9. Salivdrogtest för att utesluta aktuellt missbruk av PCP, cannabis, alkohol, kokain, metamfetamin och opiater.

10. Flebotomi för att mäta metabol hälsa, kotinin, läkemedelsnivåer av bupropion, gener för nikotinmetabolism och gener förknippade med rökavvänjning och nikotinberoende. Ytterligare serum kommer att lagras. Om det finns en signifikant effekt av fortsatt behandling på återfall av rökning kommer detta serum att testas för jämförelse av lipider och inflammatoriska biomarkörer mellan grupper.

1. Öppen fas:

   Alla inskrivna försökspersoner kommer att få KBT-gruppsessioner varje vecka, bupropion 300 mg/dag, nikotinplåster 21 mg/dag och upp till 20 mg/dag nikotintuggummi, sugtablett eller nässpray för prn-användning. Ämnen kommer att sätta ett slutdatum mellan grupppass 3 och 4. Grupperna med öppen fas kommer att bestå av 8 veckovisa KBT-möten med upp till 10 deltagare. Försökspersoner som uppnår 2 veckors kontinuerlig abstinens i slutet av den öppna interventionen kommer att vara berättigade till den dubbelblinda, återfallsförebyggande prövningen.

2. Återfallsförebyggande fas:

   Försökspersoner kommer att randomiseras för att få antingen nikotinplåster och bupropion eller placeboplåster och piller som läggs till KBT under 44 veckor. Randomisering kommer att ske med hjälp av en datorgenererad tabell med slumptal.

   Besök kommer sedan att äga rum varannan vecka under de första 4 besöken och sedan varje månad under hela återfallspreventionsfasen för KBT-gruppbehandling. Studiemedicin kommer att delas ut vid varje besök. Rökningsstatus kommer att fastställas vid varje besök med självrapportering och utgången luft CO. Läkemedelsbiverkningar kommer också att registreras vid varje besök.

3. Uppföljningsfas:

Under nedtrappning av medicineringen och efter att medicineringen avbrutits kommer försökspersonerna att delta i fyra uppföljningsbesök under de kommande tre månaderna.

Klinisk status med hjälp av betygsskalor kommer att utvärderas vid besök 1, 11, 17, 20, 30 och 34. Serumnivåer av psykiatriska mediciner och metabola markörer kommer också att övervakas.

Ämnen kommer att betalas $5 för vart och ett av gruppmötena under de öppna faserna och återfallsförebyggande faserna. Försökspersoner kommer också att betalas ytterligare $5 för varje uppföljningsbesök de deltar i för självrapportering och $20 för kliniska och kognitiva bedömningar. Försökspersoner som genomför besök 30 och 34 i slutet av studien kommer att få ytterligare 50 USD i bonus.

Ämnesval och rekrytering:

Försökspersonerna är 130 vuxna öppenvårdspatienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom som röker mer än 10 cigaretter per dag och vill sluta röka. Försökspersoner kommer att rekryteras genom remiss från behandlingspersonal på Freedom Trail Clinic i Boston och genom självremiss genom att svara på uppsatta flygblad i klinikens väntrum. Freedom Trail Clinic har etablerat rutiner för att identifiera och rekrytera försökspersoner för forskning. Kliniker och medlemmar i forskarlag träffas varje vecka för att diskutera aktuella projekt. Med hjälp av denna information kontaktar läkare sina patienter om de sannolikt är lämpliga och intresserade av studien. De som kontaktar forskarpersonal om studien kommer att få information av en forskarassistent. De som fortfarande är intresserade och uttrycker en önskan om att sluta röka kommer att träffa en forskningspsykiater. Vid detta möte kommer ämnena att ges ytterligare information om studien inklusive risker och fördelar och screening för behörighetskriterier.

Fallhanterare, primärvårdsläkare och personal inom behandlingshem inom Bostonområdet kommer också att hänvisa till ämnen. Forskningspersonal kommer att träffa lokala handläggare, boendepersonal och primärvårdsläkare för att informera dem om studien, behörighetskriterier och remissvägar. Flygblad kommer också att placeras på lokala mentalvårdsanstalter.