Zapobieganie nawrotom palenia w schizofrenii

Tło i dane wstępne:

Między 72% a 90% pacjentów ze schizofrenią pali papierosy, a chorzy na schizofrenię częściej niż ogół populacji palą i to intensywnie (1-6). W porównaniu z populacją ogólną, pacjenci ze schizofrenią mają niski wskaźnik rzucania palenia, nawet jeśli mogą być zarówno wysoce zmotywowani, jak i wytrwali w swoich próbach rzucenia palenia (7-10) i mogą tolerować krótkotrwałą abstynencję tytoniową bez znacznego zaostrzenia w badaniach klinicznych lub objawy poznawcze (11, 12). Nikotynowa terapia zastępcza (NRT) i bupropion są dobrze tolerowane przez pacjentów ze schizofrenią, a bupropion jest lepszy od placebo w rzucaniu palenia w tej populacji, gdy jest dodany do CBT (13-20). Jednak wskaźniki abstynencji były niskie (4-19%) po 3-6 miesiącach obserwacji, podczas gdy placebo i CBT dały wskaźniki zaprzestania palenia na poziomie 0-6%.

Szacuje się, że 45% papierosów sprzedawanych w USA jest sprzedawanych osobom z chorobami psychicznymi (21), a w Wielkiej Brytanii i Irlandii pacjenci ze schizofrenią wydają na papierosy około jednej trzeciej swoich tygodniowych dochodów (22, 23) . Dostosowana do wieku śmiertelność z powodu chorób związanych z paleniem, takich jak choroby płuc i układu krążenia, jest od dwóch do sześciu razy wyższa wśród osób ze schizofrenią w porównaniu z próbkami dobranymi wiekowo (24-27). Dlatego pilnie potrzebne są bardziej skuteczne metody leczenia farmakologicznego rzucania palenia u pacjentów ze schizofrenią.

Leczenie skojarzone z bupropionem i NRT okazało się obiecujące. W dużym badaniu na populacji niepsychiatrycznej połączenie bupropionu SR i NRT było lepsze od placebo i samej NRT, ale nie od samego bupropionu w rzucaniu palenia (28). W otwartym, nierandomizowanym badaniu rzucania palenia u 115 pacjentów uzależnionych od nikotyny ze współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi i zaburzeniami związanymi z używaniem substancji, pacjenci leczeni bupropionem SR plus NRT i cotygodniową CBT mieli znacznie większą redukcję palenia niż ci, którzy otrzymywali bupropion SR plus CBT, NRT plus CBT lub sama CBT (29). Osoby stosujące kombinację bupropionu SR i NRT również miały znacznie większą retencję w programie rzucania palenia i dobrze tolerowały leczenie skojarzone.

Wyniki te zostały rozszerzone na pacjentów ze schizofrenią w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu bupropionu lub placebo dodanych do NRT + CBT (30). W tym badaniu bupropion w dawce 300 mg/d lub identyczne placebo dodawano do NRT i CBT przez 12 tygodni. NRT podawano, począwszy od daty rzucenia palenia w 4. tygodniu, jako plaster nikotynowy 21 mg/d przez 4 tygodnie, 14 mg/d przez 2 tygodnie i 7 mg/d przez 2 tygodnie w połączeniu z gumą nikotynową do 18 mg dziennie prn . Leczenie skojarzone bupropionem i NRT było dobrze tolerowane i korzystniejsze niż sama NRT w zakresie znacznego zmniejszenia palenia u pacjentów ze schizofrenią (Tabela 1 i Rycina 1). Leczenie skojarzone było również lepsze w ciągłej abstynencji do 8 tygodnia, kiedy zmniejszono dawkę NTZ. Kiedy badani przyjmowali 300 mg bupropionu dziennie, plaster nikotynowy 21 mg dziennie i gumę nikotynową prn do 18 mg dziennie, wskaźnik zaprzestania palenia wynosił 52%. Patrz Tabela 1. Pacjenci zaczęli powracać do palenia po zmniejszeniu dawki plastra nikotynowego do 14 mg na dobę i kontynuowali nawroty przez 12 miesięcy obserwacji.

Naszą hipotezą jest, że 8-12-tygodniowy model leczenia, który był tradycyjnie stosowany w leczeniu rzucania palenia, nie jest odpowiedni dla pacjentów ze schizofrenią. W naszej próbie bupropionu w połączeniu z NRT, pacjenci doświadczyli 30% wskaźnika nawrotów podczas zmniejszania dawki plastra NRT z 21 mg/dobę do 7 mg/dobę, gdy nadal przyjmowali bupropion. U pacjentów, którzy są w stanie osiągnąć abstynencję przy krótkotrwałym leczeniu, uzasadniona jest próba dłuższego leczenia bupropionem + kombinacji NTZ w dawce stosowanej do rzucenia palenia. Przyjęliśmy hipotezę, że odsetek nawrotów do palenia będzie mniejszy wraz z dłuższym czasem trwania leczenia farmakologicznego stosowanego w celu rzucenia palenia. Dłuższe leczenie u pacjentów ze schizofrenią może być uzasadnione z kilku powodów. Po pierwsze, pacjenci ze schizofrenią mają znane nieprawidłowości w ekspresji i funkcji receptorów nikotynowych i mogą odnieść większe korzyści niż ogólna populacja z kontynuacji farmakoterapii w celu utrzymania abstynencji (32-34). Liczba receptorów nikotynowych jest zmniejszona u pacjentów ze schizofrenią [32, 35], a intensywne palenie w schizofrenii można przypisać próbom przezwyciężenia deficytu aktywności nikotynowej. Korzyści nikotyny dla pacjentów ze schizofrenią obejmują odwrócenie niektórych specyficznych deficytów poznawczych związanych ze schizofrenią i lekami przeciwpsychotycznymi (36-40). Wykazano, że nikotyna poprawia uczenie się, wzrokową i przestrzenną pamięć roboczą, uwagę, słuchowe bramkowanie sensoryczne, płynne ruchy gałek ocznych i czas reakcji (41, 42). Wydaje się, że pozytywne efekty przewlekłego leczenia nikotyną utrzymują się w czasie, aw niektórych badaniach poprawa funkcji poznawczych w wyniku przewlekłego leczenia nikotyną staje się z czasem coraz silniejsza (43). Po drugie, ciężar zachorowalności i śmiertelności chorób związanych z paleniem jest wysoki w schizofrenii, tak że uzasadnia to podejście do redukcji szkód. Kontynuacja NTZ może być uważana za metodę redukcji szkód, jeśli wiąże się z długotrwałą abstynencją tytoniową. W przypadku pacjentów ze schizofrenią, którzy są silnie uzależnieni od wyrobów tytoniowych i chcieliby spróbować rzucić palenie, właściwe może być sprawdzenie, czy wyższe wskaźniki abstynencji można utrzymać dzięki długoterminowemu leczeniu bupropionem i NRT w połączeniu z interwencją behawioralną. To badanie ma na celu ustalenie, czy dalsze leczenie bupropionem i NRT może zmniejszyć częstość nawrotów u pacjentów ze schizofrenią.

Projekt badania:

Proponujemy badanie, które określi, czy dalsze leczenie bupropionem i NRT może zmniejszyć częstość nawrotów palenia w schizofrenii. To badanie zostało zaprojektowane z 3 fazami: początkowa otwarta, 8-tygodniowa faza rzucania palenia, po której następuje 44-tygodniowa, randomizowana, kontrolowana placebo faza zapobiegania nawrotom, a następnie 3-miesięczna faza kontrolna.

Sto trzydzieści osób dorosłych z rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych zostanie włączonych do 8-tygodniowego otwartego badania rzucania palenia. Pacjenci będą otrzymywać cotygodniową terapię poznawczo-behawioralną (CBT), bupropion 300 mg/d nikotynowy plaster 21 mg/dzień i do 20 mg/dzień gumy nikotynowej lub pastylek do ssania do użytku na prn. Ci, którzy osiągnęli abstynencję i zgodzą się na udział w fazie zapobiegania nawrotom (n=60-70), zostaną losowo przydzieleni, zgodnie z podwójnie ślepym projektem grup równoległych, do dalszego leczenia za pomocą plastra nikotynowego 21 mg i bupropionu SR 300 mg lub placebo dodane do CBT przez 44 tygodnie. Zdarzenia niepożądane będą dokumentowane podczas każdej wizyty. Badany lek będzie dystrybuowany co dwa tygodnie podczas fazy podwójnie ślepej próby.

Procedury badania:

Środki bazowe i badania przesiewowe:

1. Przegląd karty medycznej w celu potwierdzenia diagnozy DSMIV schizofrenii/zaburzenia schizoafektywnego i leków
2. Kwestionariusz demograficzny
3. Kliniczne Skale Oceny: SANS (Schemat oceny objawów negatywnych), BPRS (Krótka Skala Oceny Psychiatrycznej), Skala Depresji Hamiltona Calgary'ego, AIMS (Skala Nieprawidłowych Ruchów Mimowolnych), SAS (Skala Simpsona Angusa), BAS (Skala Akatyzji Barnesa), Tiffany Kwestionariusz Skłonności do Palenia, Inwentarz Stanu-Cechy Lęku, Skala Snaith Hamilton Anhedonia, Skala Impulsywności Barretta, Kwestionariusz Samoskuteczności palenia SF-12 oraz Skala Wycofania się z Palenia Wisconsin.
4. Historia narkotyków, alkoholu i palenia, w tym Test Fagerstroma na uzależnienie od nikotyny.
5. Testy poznawcze, w tym AX-Continuous Performance Test, zakres przestrzenny WMS-III, krótki test pamięci wzrokowo-przestrzennej, emocjonalny Stroop, stukanie palcem, wykrywanie sygnału (reakcja na nagrodę) i WTAR IQ.6. Miara reakcji na nagrodę za pomocą testu wykrywania sygnału7. CO2 w wydychanym powietrzu, kotynina w ślinie

8. Masa ciała, wzrost, tętno, ciśnienie tętnicze krwi oraz formularz samoopisu zdarzeń niepożądanych UKU.

9. Test na obecność narkotyków w ślinie w celu wykluczenia aktualnego nadużywania PCP, konopi indyjskich, alkoholu, kokainy, metamfetaminy i opiatów.

10. Upuszczanie krwi do pomiaru zdrowia metabolicznego, poziomu kotyniny, bupropionu, genów metabolizmu nikotyny oraz genów związanych z rzucaniem palenia i uzależnieniem od nikotyny. Dodatkowa surowica będzie przechowywana. Jeśli istnieje znaczący wpływ kontynuacji leczenia na nawrót palenia, ta surowica zostanie przetestowana w celu porównania lipidów i biomarkerów stanu zapalnego między grupami.

1. Faza otwarta:

   Wszyscy zapisani uczestnicy otrzymają cotygodniowe sesje grupowe CBT, bupropion 300 mg dziennie, plaster nikotynowy 21 mg dziennie i do 20 mg gumy nikotynowej, pastylek do ssania lub aerozolu do nosa do użytku prn. Badani ustalą datę rzucenia palenia między sesjami grupowymi 3 i 4. Grupy fazy otwartej będą składać się z 8 cotygodniowych spotkań CBT z maksymalnie 10 uczestnikami. Pacjenci, którzy osiągną 2-tygodniową nieprzerwaną abstynencję pod koniec otwartej interwencji, będą kwalifikować się do podwójnie ślepej próby zapobiegania nawrotom.

2. Faza zapobiegania nawrotom:

   Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania plastra nikotynowego i bupropionu lub plastra placebo i pigułki dodanych do CBT przez 44 tygodnie. Losowanie odbywać się będzie przy użyciu wygenerowanej komputerowo tabeli liczb losowych.

   Wizyty będą następnie odbywać się co dwa tygodnie przez pierwsze 4 wizyty, a następnie co miesiąc przez całą fazę zapobiegania nawrotom w ramach terapii grupowej CBT. Badane leki będą dystrybuowane podczas każdej wizyty. Status palenia będzie określany podczas każdej wizyty na podstawie samoopisu i wydychanego CO2 w powietrzu. Skutki uboczne leków będą również rejestrowane podczas każdej wizyty.

3. Faza kontynuacji:

Podczas zmniejszania dawki leku i po odstawieniu leku, pacjenci będą uczestniczyć w 4 wizytach kontrolnych w ciągu następnych 3 miesięcy.

Stan kliniczny za pomocą skal ocen będzie oceniany na wizytach 1, 11, 17, 20, 30 i 34. Monitorowane będą również poziomy leków psychiatrycznych i markerów metabolicznych w surowicy.

Badani otrzymają 5 dolarów za każde ze spotkań grupowych podczas fazy otwartej i zapobiegania nawrotom. Badani otrzymają również dodatkowe 5 USD za każdą wizytę kontrolną, w której uczestniczą w celu samoopisu, oraz 20 USD za ocenę kliniczną i poznawczą. Osoby, które ukończą wizyty 30 i 34 na koniec badania, otrzymają dodatkową premię w wysokości 50 USD.

Wybór przedmiotu i rekrutacja:

Badani to 130 dorosłych pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, którzy palą więcej niż 10 papierosów dziennie i chcą rzucić palenie. Pacjenci będą rekrutowani przez skierowanie od personelu terapeutycznego w Freedom Trail Clinic w Bostonie i przez samodzielne skierowanie poprzez odpowiadanie na ulotki rozwieszone w poczekalniach kliniki. Klinika Freedom Trail ustaliła procedury identyfikacji i rekrutacji podmiotów do badań. Klinicyści i członkowie zespołów badawczych spotykają się co tydzień, aby omówić bieżące projekty. Korzystając z tych informacji, klinicyści kontaktują się ze swoimi pacjentami, jeśli mogą być odpowiedni i zainteresowani badaniem. Osoby, które skontaktują się z personelem naukowym w sprawie badania, otrzymają informacje od asystenta badawczego. Ci, którzy pozostaną zainteresowani i wyrażą chęć rzucenia palenia, spotkają się z psychiatrą prowadzącym badania. Na tym spotkaniu uczestnicy otrzymają dalsze informacje na temat badania, w tym ryzyko i korzyści oraz badania przesiewowe pod kątem kryteriów kwalifikacyjnych.

Kierownicy przypadków, lekarze podstawowej opieki zdrowotnej i personel leczenia stacjonarnego w rejonie Bostonu również będą kierować pacjentów. Personel badawczy spotka się z lokalnymi kierownikami przypadków, personelem stacjonarnym i lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej, aby poinformować ich o badaniu, kryteriach kwalifikacji i sposobie skierowania. Ulotki zostaną również umieszczone w lokalnych placówkach zdrowia psychicznego.