Prevence recidivy kouření u schizofrenie

Základní a předběžná data:

Mezi 72 % a 90 % pacientů se schizofrenií kouří cigarety a pacienti se schizofrenií častěji než běžná populace kouří a intenzivně kouří (1-6). Ve srovnání s běžnou populací mají pacienti se schizofrenií nízkou míru odvykání kouření, a to i přesto, že mohou být vysoce motivovaní a vytrvalí ve svých pokusech přestat kouřit (7-10) a mohou tolerovat krátkodobou abstinenci tabáku bez významné exacerbace v klinické nebo kognitivní symptomy (11, 12). Nikotinová substituční terapie (NRT) a bupropion jsou obě dobře tolerovány pacienty se schizofrenií a bupropion je v této populaci lepší než placebo v odvykání kouření, když se přidá ke KBT [13-20]. Míra abstinence však byla nízká (4–19 %) po 3–6 měsících sledování, zatímco placebo plus CBT způsobily míru odvykání 0–6 %.

Odhaduje se, že 45 % cigaret prodaných v USA se prodává lidem s duševním onemocněním (21) a že ve Spojeném království a Irsku utratí pacienti se schizofrenií přibližně jednu třetinu svého týdenního příjmu za cigarety (22, 23). . Věkově upravená úmrtnost na nemoci související s kouřením, jako jsou plicní a kardiovaskulární onemocnění, je u lidí se schizofrenií dvakrát až šestkrát vyšší ve srovnání se vzorky odpovídajícími věku (24–27). Je proto naléhavě zapotřebí účinnější farmakologické léčby pro odvykání kouření u pacientů se schizofrenií.

Kombinovaná léčba bupropionem a NRT se ukázala jako slibná. Ve velké studii na nepsychiatrické populaci byla kombinace bupropionu SR a NRT při odvykání kouření lepší než placebo a samotná NRT, ale nikoli samotný bupropion (28). V otevřené, nerandomizované studii odvykání kouření u 115 pacientů závislých na nikotinu s komorbidními psychiatrickými poruchami a poruchami užívání návykových látek měli pacienti léčení bupropionem SR plus NRT a týdenní CBT významně větší snížení kouření než pacienti užívající bupropion SR plus CBT, NRT plus CBT nebo samotná CBT (29). Subjekty na kombinaci bupropion SR plus NRT také měly významně vyšší retenci v programu odvykání kouření a kombinovanou léčbu dobře tolerovaly.

Tato zjištění byla rozšířena na pacienty se schizofrenií ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii bupropionu nebo placeba přidaných k NRT + CBT (30). V této studii byl k NRT a CBT přidán bupropion 300 mg/den nebo identické placebo po dobu 12 týdnů. NRT byla podávána počínaje datem ukončení ve 4. týdnu jako nikotinová náplast 21 mg/den po dobu 4 týdnů, 14 mg/den po dobu 2 týdnů a 7 mg/den po dobu 2 týdnů v kombinaci s nikotinovou žvýkačkou až do 18 mg za den prn . Kombinovaná léčba bupropionem a NRT byla dobře tolerována a prospěšnější než samotná NRT pro významné snížení kouření u pacientů se schizofrenií (tabulka 1 a obrázek 1). Kombinovaná léčba byla také lepší pro kontinuální abstinenci do 8. týdne, kdy byla snížena dávka NRT. Když subjekty užívaly bupropion 300 mg denně, nikotinové náplasti 21 mg denně a prn nikotinovou žvýkačku až 18 mg denně, měly míru vysazení 52 %. Viz tabulka 1. Po snížení dávky nikotinových náplastí na 14 mg denně u pacientů došlo k recidivě kouření a relaps pokračoval po dobu 12měsíčního sledování.

Naší hypotézou je, že 8-12týdenní model léčby, který se tradičně používá pro léčbu odvykání kouření, nemá pro pacienty se schizofrenií adekvátní trvání. V naší studii bupropionu v kombinaci s NRT zaznamenali jedinci 30% míru relapsu během snižování náplasti NRT z 21 mg/den na 7 mg/den, zatímco byli stále na bupropionu. U pacientů, kteří jsou schopni dosáhnout abstinence krátkodobou léčbou, je opodstatněná zkouška dlouhodobější léčby bupropionem + kombinací NRT v dávce používané k odvykání kouření. Naší hypotézou je, že míra relapsu ke kouření bude nižší s delším trváním farmakologické léčby použité k odvykání kouření. Delší léčbu lze u pacientů se schizofrenií ospravedlnit z několika důvodů. Za prvé, pacienti se schizofrenií mají známé abnormality v expresi a funkci nikotinových receptorů a mohou mít z pokračující farmakoterapie k udržení abstinence prospěch více než běžná populace [32-34]. Počet nikotinových receptorů je u pacientů se schizofrenií snížen (32, 35) a silné kouření u schizofrenie lze přičíst pokusům překonat deficit nikotinové aktivity. Výhody nikotinu pro pacienty se schizofrenií zahrnují zvrácení některých specifických kognitivních deficitů spojených se schizofrenií a antipsychotiky (36-40). Bylo prokázáno, že nikotin zlepšuje učení, vizuální a prostorovou pracovní paměť, pozornost, sluchové senzorické hradlování, hladké pohyby očí a reakční dobu (41, 42). Zdá se, že pozitivní účinky chronické léčby nikotinem v průběhu času přetrvávají a v některých studiích se zlepšení kognitivních funkcí při chronické léčbě nikotinem časem stává robustnějším (43). Za druhé, břemeno nemocnosti a úmrtnosti nemocí souvisejících s kouřením je u schizofrenie vysoké, takže vyžaduje přístup ke snižování škod. Pokračující NRT lze považovat za přístup ke snižování škod, pokud je spojen s dlouhodobou abstinencí tabáku. U pacientů se schizofrenií, kteří jsou silně závislí na tabákových výrobcích a rádi by se pokusili přestat kouřit, může být vhodné otestovat, zda lze vyšší míru abstinence udržet dlouhodobější léčbou bupropionem a NRT v kombinaci s behaviorální intervencí. Tato studie se snaží zjistit, zda pokračující léčba bupropionem a NRT může snížit míru relapsu u pacientů se schizofrenií.

Studovat design:

Navrhujeme studii, která určí, zda pokračující léčba bupropionem a NRT může snížit míru recidivy kouření u schizofrenie. Tato studie byla navržena se 3 fázemi: počáteční otevřená, 8týdenní fáze odvykání kouření, následovaná 44týdenní, randomizovanou, placebem kontrolovanou fází prevence relapsu a poté 3měsíční fází sledování.

Sto třicet dospělých s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy bude zařazeno do 8týdenní otevřené studie zaměřené na odvykání kouření. Subjekty budou dostávat týdenní kognitivně behaviorální terapii (CBT), bupropion 300 mg/den nikotinové náplasti 21 mg/den a až 20 mg/den buď nikotinové žvýkačky nebo pastilky pro první použití. Ti, kteří dosáhnou abstinence a souhlasí s účastí ve fázi prevence relapsu (n=60-70), budou randomizováni podle dvojitě zaslepené, paralelní skupiny, aby dostávali pokračující léčbu 21mg nikotinovou náplastí a bupropionem SR 300 mg nebo placebo přidané k CBT po dobu 44 týdnů. Nežádoucí události budou zdokumentovány při každé návštěvě. Studované léky budou během dvojitě zaslepené fáze distribuovány jednou za dva týdny.

Studijní postupy:

Základní opatření a screening:

1. Kontrola lékařského schématu k potvrzení diagnózy schizofrenie/schizoafektivní poruchy DSMIV a medikace
2. Demografický dotazník
3. Klinické hodnotící škály: SANS (plán hodnocení negativních příznaků), BPRS (stručná psychiatrická hodnotící škála), škála deprese Hamilton Calgary, AIMS (škála abnormálního nedobrovolného pohybu), SAS (škála Simpson Angus), BAS (škála Barnes Akathisia), Tiffany Dotazník nutkání na kouření, inventář úzkosti podle stavu, škála Snaith Hamilton Anhedonia, Barrettova škála impulzivity, dotazník vlastní účinnosti kouření SF-12 a Wisconsinská škála odvykání kouření.
4. Historie drog, alkoholu a kouření včetně Fagerstromova testu na závislost na nikotinu.
5. Kognitivní testy včetně AX-Continuous Performance Test, WMS-III prostorové rozpětí, krátký test zrakové a prostorové paměti, Emotional Stroop, poklepávání prstem, detekce signálu (responzivita na odměnu) a WTAR IQ.6. Měření reakce na odměnu pomocí testu detekce signálu7. CO z prošlého vzduchu, slinný kotinin

8. Formulář hmotnosti, výšky, pulsu, krevního tlaku a vlastního hlášení UKU o nežádoucích účincích.

9. Test na drogy ze slin k vyloučení současného zneužívání PCP, konopí, alkoholu, kokainu, metamfetaminu a opiátů.

10. Flebotomie k měření metabolického zdraví, kotininu, hladin medikace bupropionu, genů pro metabolismus nikotinu a genů spojených s odvykáním kouření a závislostí na nikotinu. Další sérum bude uloženo. Pokud existuje významný účinek pokračující léčby na relaps kouření, bude toto sérum testováno pro srovnání lipidů a zánětlivých biomarkerů mezi skupinami.

1. Otevřená fáze:

   Všechny zapsané subjekty budou dostávat týdenní skupinová sezení CBT, bupropion 300 mg/den, nikotinové náplasti 21 mg/den a až 20 mg/den nikotinové žvýkačky, pastilky nebo nosní sprej pro první použití. Subjekty si stanoví datum ukončení mezi skupinovými sezeními 3 a 4. Skupiny otevřené fáze se budou skládat z 8 týdenních setkání CBT s až 10 účastníky. Subjekty, které dosáhnou 2týdenní kontinuální abstinence na konci otevřené intervence, budou způsobilé pro dvojitě zaslepenou studii prevence relapsu.

2. Fáze prevence relapsu:

   Subjekty budou randomizovány tak, aby dostávaly buď nikotinovou náplast a bupropion nebo placebo náplast a pilulku přidanou k CBT po dobu 44 týdnů. Randomizace bude probíhat pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel.

   Návštěvy se pak budou konat dvakrát týdně po dobu prvních 4 návštěv a poté měsíčně během fáze prevence relapsu pro skupinovou léčbu CBT. Studované léky budou distribuovány při každé návštěvě. Stav kouření bude určen při každé návštěvě pomocí vlastního hlášení a vydechovaného CO. Při každé návštěvě budou také zaznamenány vedlejší účinky léků.

3. Následná fáze:

Během snižování medikace a po vysazení medikace se subjekty zúčastní 4 kontrolních návštěv během následujících 3 měsíců.

Klinický stav pomocí hodnotících škál bude hodnocen při návštěvách 1, 11, 17, 20, 30 a 34. Dále budou sledovány sérové ​​hladiny psychiatrických léků a metabolické markery.

Subjektům bude zaplaceno 5 USD za každé ze skupinových setkání během otevřené fáze a fáze prevence relapsu. Subjektům bude také vyplaceno dalších 5 USD za každou následnou návštěvu, které se zúčastní, za účelem sebehodnocení a 20 USD za klinické a kognitivní hodnocení. Subjekty, které na konci studie dokončí návštěvy 30 a 34, obdrží bonus 50 USD navíc.

Výběr předmětu a nábor:

Subjekty je 130 dospělých ambulantních pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří kouří více než 10 cigaret denně a chtějí přestat kouřit. Subjekty budou získávány na základě doporučení od ošetřujícího personálu na klinice Freedom Trail Clinic v Bostonu a na základě vlastního doporučení odpovědí na vyvěšené letáky v čekárnách klinik. Klinika Freedom Trail zavedla postupy pro identifikaci a nábor subjektů pro výzkum. Klinici a členové výzkumných týmů se každý týden setkávají, aby diskutovali o aktuálních projektech. Pomocí těchto informací kliničtí lékaři oslovují své pacienty, pokud je pravděpodobné, že jsou vhodní a mají o studii zájem. Ti, kteří kontaktují výzkumné pracovníky ohledně studie, obdrží informace od výzkumného asistenta. Ti, kteří mají zájem a projeví touhu přestat kouřit, se setkají s výzkumným psychiatrem. Na tomto setkání budou subjektům poskytnuty další informace o studii včetně rizik a přínosů a screeningu kritérií způsobilosti.

Případoví manažeři, lékaři primární péče a personál rezidenční léčby v oblasti Bostonu také doporučí subjekty. Výzkumní pracovníci se setkají s místními manažery případů, rezidenčním personálem a lékaři primární péče, aby je informovali o studii, kritériích způsobilosti a prostředcích doporučení. Letáky budou také umístěny v místních zařízeních pro duševní zdraví.