Prévention des rechutes tabagiques dans la schizophrénie

Données de base et préliminaires :

Entre 72 % et 90 % des patients atteints de schizophrénie fument des cigarettes, et les patients schizophrènes sont plus susceptibles que la population générale de fumer et de fumer beaucoup (1-6). Par rapport à la population générale, les patients atteints de schizophrénie ont de faibles taux d'arrêt du tabac, même s'ils peuvent être à la fois très motivés et persistants dans leurs tentatives d'arrêter de fumer (7-10) et peuvent tolérer une abstinence à court terme sans exacerbation significative des symptômes cliniques ou symptômes cognitifs (11, 12). La thérapie de remplacement de la nicotine (TRN) et le bupropion sont chacun bien tolérés par les patients atteints de schizophrénie, et le bupropion est supérieur au placebo pour le sevrage tabagique dans cette population lorsqu'il est ajouté à la TCC (13-20). Cependant, les taux d'abstinence ont été faibles (4 à 19 %) après 3 à 6 mois de suivi, alors que le placebo plus la TCC ont produit des taux d'arrêt de 0 à 6 %.

Il a été estimé que 45% des cigarettes vendues aux États-Unis sont vendues à des personnes atteintes de maladie mentale (21) et qu'au Royaume-Uni et en Irlande, les patients atteints de schizophrénie dépensent environ un tiers de leur revenu hebdomadaire en cigarettes (22, 23) . La mortalité ajustée selon l'âge due aux maladies liées au tabagisme telles que les maladies pulmonaires et cardiovasculaires est de deux à six fois plus élevée chez les personnes atteintes de schizophrénie par rapport aux échantillons appariés selon l'âge (24-27). Des traitements pharmacologiques plus efficaces pour arrêter de fumer chez les patients atteints de schizophrénie sont donc nécessaires de toute urgence.

Le traitement combiné avec le bupropion et la TRN s'est révélé prometteur. Dans une vaste étude menée dans une population non psychiatrique, une combinaison de bupropion LP et de TRN était supérieure au placebo et à la TRN seule mais pas au bupropion seul pour le sevrage tabagique (28). Dans une étude ouverte non randomisée sur le sevrage tabagique chez 115 patients dépendants à la nicotine présentant des troubles psychiatriques et liés à l'utilisation de substances comorbides, les patients traités par bupropion LP plus TNS et TCC hebdomadaire ont présenté une réduction significativement plus importante du tabagisme que ceux sous bupropion LP plus TCC, TNS plus TCC ou TCC seule (29). Les sujets sous une combinaison de bupropion SR plus NRT avaient également une rétention significativement plus élevée dans le programme de sevrage tabagique et ont bien toléré le traitement combiné.

Ces résultats ont été étendus aux patients atteints de schizophrénie dans un essai randomisé en double aveugle de 12 semaines sur le bupropion ou un placebo ajouté à la TSN + TCC (30). Dans cet essai, du bupropion 300 mg/j ou un placebo identique a été ajouté à la NRT et à la TCC pendant 12 semaines. La NRT a été administrée, à partir de la date d'arrêt à la semaine 4, sous forme de patch de nicotine 21 mg/j pendant 4 semaines, 14 mg/j pendant 2 semaines et 7 mg/j pendant 2 semaines combiné avec de la gomme à la nicotine jusqu'à 18 mg par jour prn . Le traitement combiné avec le bupropion et la TRN a été bien toléré et plus bénéfique que la TRN seule pour une réduction significative du tabagisme chez les patients atteints de schizophrénie (Tableau 1 et Figure 1). Le traitement combiné était également supérieur pour l'abstinence continue jusqu'à la semaine 8, lorsque la dose de NRT a été réduite. Lorsque les sujets prenaient du bupropion 300 mg par jour, un timbre de nicotine 21 mg par jour et de la gomme à la nicotine prn jusqu'à 18 mg par jour, ils avaient un taux d'arrêt de 52 %. Voir le tableau 1. Les patients ont commencé à rechuter après que la dose de timbre de nicotine ait été réduite à 14 mg par jour et ont continué à rechuter tout au long des 12 mois de suivi.

Notre hypothèse est que le modèle de traitement de 8 à 12 semaines qui a été traditionnellement utilisé pour le traitement de sevrage tabagique n'est pas d'une durée adéquate pour les patients atteints de schizophrénie. Dans notre essai sur le bupropion combiné à la NRT, les sujets ont présenté un taux de rechute de 30 % pendant la diminution du patch NRT de 21 mg/jour à 7 mg/jour alors qu'ils prenaient encore du bupropion. Chez les patients capables d'atteindre l'abstinence avec un traitement à court terme, un essai de traitement de plus longue durée avec l'association bupropion + TSN à la dose utilisée pour arrêter de fumer est justifié. Notre hypothèse est que le taux de rechute au tabac sera plus faible avec une durée plus longue du traitement pharmacologique utilisé pour arrêter de fumer. Un traitement de plus longue durée peut être justifié chez les patients atteints de schizophrénie pour plusieurs raisons. Premièrement, les patients schizophrènes ont des anomalies connues dans l'expression et la fonction des récepteurs nicotiniques et peuvent bénéficier plus que la population générale d'une pharmacothérapie continue pour le maintien de l'abstinence (32-34). Les récepteurs nicotiniques sont réduits en nombre chez les patients atteints de schizophrénie (32, 35) et un tabagisme important dans la schizophrénie peut être attribuable à des tentatives pour surmonter un déficit de l'activité nicotinique. Les avantages de la nicotine pour les patients atteints de schizophrénie comprennent l'inversion de certains des déficits cognitifs spécifiques associés à la schizophrénie et aux médicaments antipsychotiques (36-40). Il a été démontré que la nicotine améliore l'apprentissage, la mémoire de travail visuelle et spatiale, l'attention, la synchronisation sensorielle auditive, les mouvements oculaires de poursuite en douceur et le temps de réaction (41, 42). Les effets positifs du traitement chronique à la nicotine semblent persister dans le temps et, dans certaines études, les améliorations de la cognition avec le traitement chronique à la nicotine deviennent plus robustes avec le temps (43). Deuxièmement, le fardeau de la morbidité et de la mortalité des maladies liées au tabagisme est élevé dans la schizophrénie, de sorte qu'il justifie une approche de réduction des méfaits. La poursuite de la TRN peut être considérée comme une approche de réduction des méfaits si elle est associée à une abstinence tabagique à long terme. Pour les patients schizophrènes qui sont fortement dépendants des produits du tabac et qui souhaitent essayer d'arrêter de fumer, il peut être approprié de tester si des taux d'abstinence plus élevés peuvent être maintenus avec un traitement à plus long terme au bupropion et à la TRN, combiné à une intervention comportementale. Cette étude vise à déterminer si la poursuite du traitement par le bupropion et la TRN peut réduire le taux de rechute chez les patients atteints de schizophrénie.

Étudier le design:

Nous proposons une étude qui déterminera si la poursuite du traitement par le bupropion et la TRN peut réduire les taux de rechute tabagique dans la schizophrénie. Cette étude a été conçue avec 3 phases : une phase initiale ouverte de sevrage tabagique de 8 semaines, suivie d'une phase de prévention des rechutes de 44 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, puis d'une phase de suivi de 3 mois.

Cent trente adultes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif participeront à un essai ouvert de 8 semaines sur le sevrage tabagique. Les sujets recevront une thérapie cognitivo-comportementale (TCC) hebdomadaire, du bupropion 300 mg/j de patch de nicotine 21 mg/jour et jusqu'à 20 mg/jour de gomme ou de pastille à la nicotine pour une utilisation prn. Ceux qui atteignent l'abstinence et acceptent de participer à la phase de prévention des rechutes (n = 60-70) seront randomisés, selon une conception en double aveugle et en groupes parallèles, pour recevoir un traitement continu avec un timbre de nicotine de 21 mg et du bupropion SR 300 mg ou placebo ajouté à la TCC pendant 44 semaines. Les événements indésirables seront documentés à chaque visite. Les médicaments à l'étude seront distribués toutes les deux semaines pendant la phase en double aveugle.

Procédures d'étude :

Mesures de base et dépistage :

1. Examen du dossier médical pour confirmer le diagnostic DSMIV de schizophrénie/trouble schizo-affectif et de médicaments
2. Questionnaire démographique
3. Échelles d'évaluation clinique : SANS (annexe pour l'évaluation des symptômes négatifs), BPRS (échelle d'évaluation psychiatrique brève), échelle de dépression de Hamilton Calgary, AIMS (échelle de mouvements involontaires anormaux), SAS (échelle de Simpson Angus), BAS (échelle d'akathisie de Barnes), Tiffany Questionnaire of Smoking Urges, State-Trait Anxiety Inventory, Snaith Hamilton Anhedonia scale, Barrett Impulsiveness Scale, SF-12 smoking Self Efficacy Questionnaire and the Wisconsin Smoking Withdrawal Scale.
4. Antécédents de drogue, d'alcool et de tabagisme, y compris le test de Fagerstrom pour la dépendance à la nicotine.
5. Tests cognitifs, y compris AX-Continuous Performance Test, WMS-III spatial span, Brief visuospatial memory test, Emotional Stroop, finger tapping, signal detection (reward responsivity) and WTAR IQ.6. Mesure de la réactivité aux récompenses à l'aide d'un test de détection de signal7. Air expiré CO, Cotinine salivaire

8. Le poids, la taille, le pouls, la tension artérielle et le formulaire d'auto-déclaration des événements indésirables de l'UKU.

9. Test de dépistage salivaire des drogues pour exclure l'abus actuel de PCP, de cannabis, d'alcool, de cocaïne, de méthamphétamine et d'opiacés.

10. Phlébotomie pour mesurer la santé métabolique, la cotinine, les niveaux de médicament bupropion, les gènes du métabolisme de la nicotine et les gènes associés au sevrage tabagique et à la dépendance à la nicotine. Du sérum supplémentaire sera stocké. S'il existe un effet significatif de la poursuite du traitement sur la rechute tabagique, ce sérum sera testé pour la comparaison des lipides et des biomarqueurs inflammatoires entre les groupes.

1. Phase ouverte :

   Tous les sujets inscrits recevront des séances de groupe hebdomadaires de TCC, du bupropion 300 mg/jour, un patch de nicotine 21 mg/jour et jusqu'à 20 mg/jour de gomme, de pastille ou de spray nasal à la nicotine pour une utilisation prn. Les sujets fixeront une date d'arrêt entre les sessions de groupe 3 et 4. Les groupes de la phase ouverte consisteront en 8 réunions hebdomadaires de TCC avec jusqu'à 10 participants. Les sujets qui atteignent 2 semaines d'abstinence continue à la fin de l'intervention ouverte seront éligibles pour l'essai de prévention des rechutes en double aveugle.

2. Phase de prévention des rechutes :

   Les sujets seront randomisés pour recevoir soit un patch de nicotine et du bupropion, soit un patch placebo et une pilule ajoutés à la TCC pendant 44 semaines. La randomisation aura lieu à l'aide d'un tableau de nombres aléatoires généré par ordinateur.

   Les visites auront ensuite lieu toutes les deux semaines pour les 4 premières visites puis mensuellement tout au long de la phase de prévention des rechutes pour le traitement de groupe TCC. Les médicaments de l'étude seront distribués à chaque visite. Le statut de fumeur sera déterminé à chaque visite avec auto-rapport et CO expiré dans l'air. Les effets secondaires des médicaments seront également enregistrés à chaque visite.

3. Phase de suivi :

Pendant la réduction progressive des médicaments et après l'arrêt des médicaments, les sujets assisteront à 4 visites de suivi au cours des 3 prochains mois.

L'état clinique à l'aide d'échelles d'évaluation sera évalué aux visites 1, 11, 17, 20, 30 et 34. Les taux sériques de médicaments psychiatriques et de marqueurs métaboliques seront également surveillés.

Les sujets seront payés 5 $ pour chacune des réunions de groupe pendant les phases ouvertes et de prévention des rechutes. Les sujets recevront également 5 $ supplémentaires pour chaque visite de suivi à laquelle ils assistent pour l'auto-évaluation et 20 $ pour les évaluations cliniques et cognitives. Les sujets qui terminent les visites 30 et 34 à la fin de l'étude recevront un bonus supplémentaire de 50 $.

Sélection et recrutement des sujets :

Les sujets sont 130 adultes ambulatoires atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui fument plus de 10 cigarettes par jour et souhaitent arrêter de fumer. Les sujets seront recrutés sur recommandation du personnel de traitement de la Freedom Trail Clinic à Boston et par auto-référence en répondant aux dépliants affichés dans les salles d'attente de la clinique. La Freedom Trail Clinic a établi des procédures pour identifier et recruter des sujets de recherche. Des cliniciens et des membres d'équipes de recherche se réunissent chaque semaine pour discuter des projets en cours. À l'aide de ces informations, les cliniciens approchent leurs patients s'ils sont susceptibles de convenir et d'être intéressés par l'étude. Ceux qui contacteront le personnel de recherche au sujet de l'étude seront informés par un assistant de recherche. Ceux qui demeurent intéressés et expriment le désir d'arrêter de fumer rencontreront un chercheur en psychiatrie. Lors de cette réunion, les sujets recevront de plus amples informations sur l'étude, y compris les risques et les avantages et la sélection des critères d'éligibilité.

Les gestionnaires de cas, les médecins de soins primaires et le personnel de traitement résidentiel de la région de Boston orienteront également les sujets. Le personnel de recherche rencontrera les gestionnaires de cas locaux, le personnel résidentiel et les médecins de soins primaires pour les informer de l'étude, des critères d'admissibilité et des moyens d'aiguillage. Des dépliants seront également placés dans les établissements de santé mentale locaux.