Forebyggelse af tilbagefald af rygning ved skizofreni

Baggrund og foreløbige data:

Mellem 72 % og 90 % af patienter med skizofreni ryger cigaretter, og skizofrenipatienter er mere tilbøjelige end den generelle befolkning til at ryge og ryge meget (1-6). Sammenlignet med den generelle befolkning har patienter med skizofreni lave rygestoprater, selv gennem de kan være både højt motiverede og vedholdende i deres forsøg på at holde op med at ryge (7-10) og kan tolerere kortvarig tobaksafholdenhed uden væsentlig forværring i kliniske hhv. kognitive symptomer (11, 12). Nikotinerstatningsterapi (NRT) og bupropion tolereres hver især godt af patienter med skizofreni, og bupropion er overlegen placebo for rygestop i denne population, når det tilføjes til CBT (13-20). Imidlertid har abstinensraterne været lave (4-19%) ved 3-6 måneders opfølgning, hvorimod placebo plus CBT har produceret ophørsrater på 0-6%.

Det er blevet anslået, at 45 % af de cigaretter, der sælges i USA, sælges til mennesker med en psykisk sygdom (21), og at patienter med skizofreni i Storbritannien og Irland bruger cirka en tredjedel af deres ugentlige indkomst på cigaretter (22, 23) . Aldersjusteret dødelighed af rygerelaterede sygdomme som lunge- og kardiovaskulær sygdom er to til seks gange højere blandt personer med skizofreni sammenlignet med aldersmatchede prøver (24-27). Mere effektive farmakologiske behandlinger til rygestop hos patienter med skizofreni er derfor et presserende behov.

Kombinationsbehandling med bupropion og NRT har vist lovende. I et stort studie i en ikke-psykiatrisk population var en kombination af bupropion SR og NRT bedre end placebo og NRT alene, men ikke bupropion alene til rygestop (28). I et åbent, ikke-randomiseret rygestopstudie med 115 nikotinafhængige patienter med komorbide psykiatriske lidelser og stofmisbrug, havde patienter behandlet med bupropion SR plus NRT og ugentlig CBT signifikant større reduktion i rygning end dem på bupropion SR plus CBT, NRT plus CBT eller CBT alene (29). Forsøgspersoner på en kombination af bupropion SR plus NRT havde også signifikant større retention i rygestopprogrammet og tolererede kombinationsbehandlingen godt.

Disse resultater blev udvidet til patienter med skizofreni i et 12-ugers, randomiseret, dobbeltblindet forsøg med bupropion eller placebo tilføjet til NRT + CBT (30). I dette forsøg blev bupropion 300 mg/d eller identisk placebo tilføjet til NRT og CBT i 12 uger. NRT blev givet, startende på ophørsdatoen i uge 4, som nikotinplaster 21 mg/d i 4 uger, 14 mg/d i 2 uger og 7 mg/d i 2 uger kombineret med nikotintyggegummi op til 18 mg pr. dag. . Kombinationsbehandling med bupropion og NRT var veltolereret og mere gavnlig end NRT alene for signifikant rygereduktion hos patienter med skizofreni (tabel 1 og figur 1). Kombinationsbehandlingen var også overlegen for kontinuerlig abstinens indtil uge 8, hvor dosis af NRT blev reduceret. Når forsøgspersoner tog bupropion 300 mg dagligt, nikotinplaster 21 mg pr. dag og prn nikotintyggegummi op til 18 mg pr. dag, havde de en ophørsrate på 52%. Se tabel 1. Patienterne begyndte at tilbagefalde til rygning, efter at dosis af nikotinplaster var reduceret til 14 mg dagligt og fortsatte med tilbagefald gennem den 12 måneder lange opfølgning.

Det er vores hypotese, at den 8-12 ugers behandlingsmodel, som traditionelt har været brugt til rygestopbehandling, ikke er af tilstrækkelig varighed for patienter med skizofreni. I vores forsøg med bupropion kombineret med NRT oplevede forsøgspersonerne en tilbagefaldsrate på 30 % under nedtrapningen af ​​NRT-plaster fra 21 mg/dag til 7 mg/dag, mens de stadig fik bupropion. Hos patienter, der er i stand til at opnå abstinens med kortvarig behandling, er et forsøg med længerevarende behandling med bupropion + kombination NRT i den dosis, der bruges til at holde op med at ryge, berettiget. Det er vores hypotese, at frekvensen af ​​tilbagefald til rygning vil være lavere med længere varighed af den farmakologiske behandling, der bruges til at holde op med at ryge. Længere varighed af behandling kan begrundes hos patienter med skizofreni af flere årsager. For det første har skizofrenipatienter kendte abnormiteter i nikotinreceptorekspression og funktion og kan have mere gavn end den generelle befolkning af fortsat farmakoterapi til opretholdelse af abstinens (32-34). Nikotinreceptorer er reduceret i antal hos patienter med skizofreni (32, 35), og kraftig rygning ved skizofreni kan tilskrives forsøg på at overvinde et underskud i nikotinaktivitet. Fordelene ved nikotin for patienter med skizofreni omfatter reversering af nogle af de specifikke kognitive mangler forbundet med skizofreni og antipsykotisk medicin (36-40). Nikotin har vist sig at forbedre indlæring, visuel og rumlig arbejdshukommelse, opmærksomhed, auditiv sensorisk gating glatte øjenbevægelser og reaktionstid (41, 42). De positive effekter af kronisk nikotinbehandling ser ud til at vedvare over tid, og i nogle undersøgelser bliver kognitionsforbedringer med kronisk nikotinbehandling mere robuste over tid (43). For det andet er byrden af ​​sygelighed og dødelighed af rygerelateret sygdom høj ved skizofreni, så det berettiger en skadesreducerende tilgang. Fortsat NRT kan betragtes som en skadesreducerende tilgang, hvis det er forbundet med langvarig tobaksafholdenhed. For skizofrenipatienter, som er stærkt afhængige af tobaksvarer og gerne vil forsøge at holde op med at ryge, kan det være hensigtsmæssigt at teste, om højere abstinensrater kan opretholdes med længerevarende behandling med bupropion og NRT, kombineret med en adfærdsmæssig intervention. Denne undersøgelse søger at afgøre, om fortsat behandling med bupropion og NRT kan reducere tilbagefaldsraten hos patienter med skizofreni.

Studere design:

Vi foreslår en undersøgelse, der vil afgøre, om fortsat behandling med bupropion og NRT kan reducere rygetilbagefaldsraten ved skizofreni. Denne undersøgelse er designet med 3 faser: en indledende åben, 8 ugers rygestopfase, efterfulgt af en 44 ugers, randomiseret, placebokontrolleret, tilbagefaldsforebyggende fase og derefter en 3 måneders opfølgningsfase.

Et hundrede og tredive voksne med diagnosen skizofreni eller skizoaffektiv lidelse vil blive indgået i et 8-ugers åbent rygestop-forsøg. Forsøgspersonerne vil modtage ugentlig kognitiv adfærdsterapi (CBT), bupropion 300 mg/d nikotinplaster 21 mg/dag og op til 20 mg/dag af enten nikotintyggegummi eller sugetablet til prn-brug. De, der opnår abstinens og accepterer at deltage i tilbagefaldsforebyggelsesfasen (n=60-70), vil blive randomiseret, i henhold til et dobbeltblindt, parallelgruppedesign, til at modtage fortsat behandling med et 21 mg nikotinplaster og bupropion SR 300 mg eller placebo tilføjet til CBT i 44 uger. Uønskede hændelser vil blive dokumenteret ved hvert besøg. Studiemedicin vil blive uddelt hver anden uge i den dobbeltblinde fase.

Undersøgelsesprocedurer:

Basismål og screening:

1. Gennemgang af medicinsk diagram for at bekræfte DSMIV-diagnose af skizofreni/skizoaffektiv lidelse og medicin
2. Demografisk spørgeskema
3. Clinical Rating Scales: SANS (Schedule for assessment of negative symptoms), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Hamilton Calgary depression scale, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale), Tiffany Spørgeskema over rygningstrang, Angstopgørelse over statstræk, Snaith Hamilton Anhedonia-skalaen, Barrett-impulsivitetsskalaen, SF-12-spørgeskemaet om selveffektivitet til rygning og Wisconsin-rygetilbagetrækningsskalaen.
4. Narkotika-, alkohol- og rygehistorie inklusive Fagerstrom-test for nikotinafhængighed.
5. Kognitive tests inklusive AX-kontinuerlig præstationstest, WMS-III rumlig spændvidde, kort visuospatial hukommelsestest, Emotional Stroop, fingertapping, signaldetektion (belønningsresponsivitet) og WTAR IQ.6. Mål for belønningsresponsivitet ved hjælp af en signaldetektionstest7. Udløbsluft CO, spytkotinin

8. Vægt, højde, puls, blodtryk og UKU-selvrapportering af bivirkninger.

9. Spytstoftest for at udelukke nuværende misbrug af PCP, cannabis, alkohol, kokain, metamfetamin og opiater.

10. Flebotomi for at måle metabolisk sundhed, cotinin, bupropion-medicinniveauer, gener for nikotinmetabolisme og gener forbundet med rygestop og nikotinafhængighed. Yderligere serum vil blive opbevaret. Hvis der er en signifikant effekt af fortsat behandling på rygetilbagefald, vil dette serum blive testet for sammenligning af lipider og inflammatoriske biomarkører mellem grupper.

1. Åben fase:

   Alle tilmeldte forsøgspersoner vil modtage ugentlige CBT-gruppesessioner, bupropion 300 mg/dagligt, nikotinplaster 21 mg/dag og op til 20 mg/dag nikotintyggegummi, sugetabletter eller næsespray til prn-brug. Emner vil sætte en afslutningsdato mellem gruppesession 3 og 4. De åbne fasegrupper vil bestå af 8 ugentlige CBT-møder med op til 10 deltagere. Forsøgspersoner, der opnår 2 ugers kontinuerlig abstinens ved afslutningen af ​​den åbne intervention, vil være berettiget til det dobbeltblinde, tilbagefaldsforebyggende forsøg.

2. Fase til forebyggelse af tilbagefald:

   Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage enten nikotinplaster og bupropion eller placeboplaster og pille tilføjet til CBT i 44 uger. Randomisering vil finde sted ved hjælp af en computergenereret tabel med tilfældige tal.

   Besøg vil derefter finde sted hver anden uge for de første 4 besøg og derefter månedligt i hele tilbagefaldsforebyggelsesfasen for CBT-gruppebehandling. Studiemedicin vil blive uddelt ved hvert besøg. Rygestatus vil blive bestemt ved hvert besøg med selvrapportering og udløbet luft CO. Medicinbivirkninger vil også blive registreret ved hvert besøg.

3. Opfølgningsfase:

Under nedtrapning af medicin og efter seponering af medicin vil forsøgspersonerne deltage i 4 opfølgningsbesøg i løbet af de næste 3 måneder.

Klinisk status ved hjælp af vurderingsskalaer vil blive evalueret ved besøg 1, 11, 17, 20, 30 og 34. Serumniveauer af psykiatrisk medicin og metaboliske markører vil også blive overvåget.

Emner vil blive betalt $5 for hvert af gruppemøderne under de åbne faser og tilbagefaldsforebyggende faser. Forsøgspersonerne vil også blive betalt yderligere $5 for hvert opfølgningsbesøg, de deltager i for selvrapportering og $20 for kliniske og kognitive vurderinger. Forsøgspersoner, der gennemfører besøg 30 og 34 i slutningen af ​​undersøgelsen, vil modtage en ekstra $50 bonus.

Fagudvælgelse og rekruttering:

Forsøgspersonerne er 130 voksne ambulante patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse, som ryger mere end 10 cigaretter om dagen og ønsker at stoppe med at ryge. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret ved henvisning fra behandlingspersonale på Freedom Trail Clinic i Boston og ved selvhenvisning ved at svare på opslåede løbesedler i klinikkens venteværelser. Freedom Trail Clinic har etableret procedurer for at identificere og rekruttere forsøgspersoner til forskning. Klinikere og medlemmer af forskerhold mødes hver uge for at diskutere aktuelle projekter. Ved at bruge denne information henvender klinikere sig til deres patienter, hvis det er sandsynligt, at de er egnede og interesserede i undersøgelsen. De, der kontakter forskningspersonale om undersøgelsen, vil få information af en forskningsassistent. De, der forbliver interesserede og udtrykker et ønske om at holde op med at ryge, vil mødes med en forskningspsykiater. På dette møde vil emnerne blive givet yderligere information om undersøgelsen, herunder risici og fordele og screening for berettigelseskriterier.

Sagsbehandlere, primære læger og behandlingspersonale inden for Boston-området vil også henvise emner. Forskningspersonale vil mødes med lokale sagsbehandlere, beboelsespersonale og primære læger for at informere dem om undersøgelsen, berettigelseskriterier og henvisningsmåder. Flyers vil også blive placeret i lokale mentale sundhedsfaciliteter.