Prevenzione delle ricadute del fumo nella schizofrenia

Contesto e dati preliminari:

Tra il 72% e il 90% dei pazienti con schizofrenia fuma sigarette e i pazienti con schizofrenia hanno maggiori probabilità rispetto alla popolazione generale di fumare e fumare pesantemente (1-6). Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con schizofrenia hanno bassi tassi di cessazione dal fumo, anche se possono essere altamente motivati ​​e persistenti nei loro tentativi di smettere di fumare (7-10) e possono tollerare l'astinenza dal tabacco a breve termine senza esacerbazioni significative nelle condizioni cliniche o sintomi cognitivi (11, 12). La terapia sostitutiva della nicotina (NRT) e il bupropione sono entrambi ben tollerati dai pazienti con schizofrenia e il bupropione è superiore al placebo per la cessazione del fumo in questa popolazione quando aggiunto alla CBT (13-20). Tuttavia, i tassi di astinenza sono stati bassi (4-19%) a 3-6 mesi di follow-up, mentre il placebo più CBT ha prodotto tassi di cessazione dello 0-6%.

È stato stimato che il 45% delle sigarette vendute negli Stati Uniti viene venduto a persone con una malattia mentale (21) e che nel Regno Unito e in Irlanda i pazienti con schizofrenia spendono circa un terzo del loro reddito settimanale in sigarette (22, 23) . La mortalità aggiustata per età per malattie correlate al fumo come malattie polmonari e cardiovascolari è da due a sei volte superiore tra le persone con schizofrenia rispetto ai campioni abbinati per età (24-27). Sono quindi urgentemente necessari trattamenti farmacologici più efficaci per la cessazione del fumo nei pazienti con schizofrenia.

Il trattamento combinato con bupropione e NRT ha mostrato risultati promettenti. In un ampio studio su una popolazione non psichiatrica, una combinazione di bupropione SR e NRT è risultata superiore al placebo e alla sola NRT, ma non al solo bupropione per la cessazione del fumo (28). In uno studio aperto, non randomizzato sulla cessazione del fumo condotto su 115 pazienti dipendenti da nicotina con disturbi psichiatrici concomitanti e uso di sostanze, i pazienti trattati con bupropione SR più NRT e CBT settimanale hanno avuto una riduzione significativamente maggiore del fumo rispetto a quelli trattati con bupropione SR più CBT, NRT più CBT o solo CBT (29). Anche i soggetti trattati con una combinazione di bupropione SR più NRT hanno avuto una ritenzione significativamente maggiore nel programma per smettere di fumare e hanno tollerato bene il trattamento combinato.

Questi risultati sono stati estesi ai pazienti con schizofrenia in uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco con bupropione o placebo aggiunti a NRT + CBT (30). In questo studio, il bupropione 300 mg/die o un placebo identico è stato aggiunto alla NRT e alla CBT per 12 settimane. La NRT è stata somministrata, a partire dalla data di cessazione alla settimana 4, come cerotto alla nicotina 21 mg/die per 4 settimane, 14 mg/die per 2 settimane e 7 mg/die per 2 settimane in combinazione con gomme alla nicotina fino a 18 mg al giorno al giorno . Il trattamento combinato con bupropione e NRT è stato ben tollerato e più vantaggioso rispetto alla sola NRT per una significativa riduzione del fumo nei pazienti con schizofrenia (Tabella 1 e Figura 1). Il trattamento combinato è stato anche superiore per l'astinenza continua fino alla settimana 8, quando la dose di NRT è stata ridotta. Quando i soggetti assumevano bupropione 300 mg al giorno, cerotto alla nicotina 21 mg al giorno e gomma alla nicotina prn fino a 18 mg al giorno, avevano un tasso di cessazione del 52%. Vedere la tabella 1. I pazienti hanno iniziato a ricadere nel fumo dopo che la dose del cerotto alla nicotina è stata ridotta a 14 mg al giorno e hanno continuato a ricadere durante i 12 mesi di follow-up.

La nostra ipotesi è che il modello di trattamento di 8-12 settimane che è stato tradizionalmente utilizzato per il trattamento di cessazione dal fumo non sia di durata adeguata per i pazienti con schizofrenia. Nel nostro studio di bupropione combinato con NRT, i soggetti hanno sperimentato un tasso di ricaduta del 30% durante la riduzione graduale del cerotto NRT da 21 mg/die a 7 mg/die mentre erano ancora in terapia con bupropione. Nei pazienti che sono in grado di raggiungere l'astinenza con un trattamento a breve termine, è giustificato uno studio di un trattamento di più lunga durata con bupropione + associazione NRT alla dose utilizzata per smettere di fumare. La nostra ipotesi è che il tasso di ricaduta nel fumo sarà inferiore con una maggiore durata del trattamento farmacologico utilizzato per smettere di fumare. Il trattamento di durata più lunga può essere giustificato nei pazienti con schizofrenia per diversi motivi. In primo luogo, i pazienti affetti da schizofrenia hanno anomalie note nell'espressione e nella funzione del recettore nicotinico e possono trarre beneficio più della popolazione generale dal proseguimento della terapia farmacologica per il mantenimento dell'astinenza (32-34). I recettori nicotinici sono ridotti di numero nei pazienti con schizofrenia (32, 35) e il fumo pesante nella schizofrenia può essere attribuito ai tentativi di superare un deficit nell'attività nicotinica. I benefici della nicotina per i pazienti con schizofrenia includono l'inversione di alcuni dei deficit cognitivi specifici associati alla schizofrenia e ai farmaci antipsicotici (36-40). È stato dimostrato che la nicotina migliora l'apprendimento, la memoria di lavoro visiva e spaziale, l'attenzione, il controllo sensoriale uditivo, i movimenti oculari di inseguimento fluidi e il tempo di reazione (41, 42). Gli effetti positivi del trattamento cronico con nicotina sembrano persistere nel tempo e, in alcuni studi, i miglioramenti nella cognizione con il trattamento cronico con nicotina diventano più robusti nel tempo (43). In secondo luogo, il carico di morbilità e mortalità delle malattie correlate al fumo è elevato nella schizofrenia, tanto da giustificare un approccio di riduzione del danno. La NRT continua può essere considerata un approccio di riduzione del danno se è associata all'astinenza dal tabacco a lungo termine. Per i pazienti affetti da schizofrenia che sono fortemente dipendenti dai prodotti del tabacco e vorrebbero provare a smettere di fumare, potrebbe essere opportuno verificare se i tassi di astinenza più elevati possono essere sostenuti con un trattamento a lungo termine con bupropione e NRT, in combinazione con un intervento comportamentale. Questo studio cerca di determinare se il trattamento continuato con bupropione e NRT può ridurre il tasso di ricaduta nei pazienti con schizofrenia.

Disegno dello studio:

Proponiamo uno studio che determinerà se il trattamento continuato con bupropione e NRT può ridurre i tassi di ricaduta del fumo nella schizofrenia. Questo studio è stato progettato con 3 fasi: una fase iniziale aperta di 8 settimane per smettere di fumare, seguita da una fase di prevenzione delle ricadute di 44 settimane, randomizzata, controllata con placebo e quindi una fase di follow-up di 3 mesi.

Centotrenta adulti con una diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo verranno inseriti in uno studio aperto di cessazione del fumo di 8 settimane. I soggetti riceveranno settimanalmente terapia cognitivo comportamentale (CBT), bupropione 300 mg/d cerotto alla nicotina 21 mg/giorno e fino a 20 mg/giorno di gomma alla nicotina o losanga per uso prn. Coloro che raggiungono l'astinenza e accettano di partecipare alla fase di prevenzione delle ricadute (n=60-70), saranno randomizzati, secondo un disegno a gruppi paralleli in doppio cieco, a ricevere un trattamento continuato con un cerotto alla nicotina da 21 mg e bupropione SR 300 mg o placebo aggiunti alla CBT per 44 settimane. Gli eventi avversi saranno documentati ad ogni visita. Il farmaco in studio sarà distribuito bisettimanalmente durante la fase in doppio cieco.

Procedure di studio:

Misure di riferimento e screening:

1. Revisione della cartella clinica per confermare la diagnosi DSMIV di schizofrenia/disturbo schizoaffettivo e farmaci
2. Questionario demografico
3. Scale di valutazione clinica: SANS (Programma per la valutazione dei sintomi negativi), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Hamilton Calgary Depression Scale, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale), Tiffany Questionario sugli impulsi del fumo, inventario sull'ansia dei tratti di stato, scala Snaith Hamilton sull'anedonia, scala sull'impulsività di Barrett, questionario sull'autoefficacia del fumo SF-12 e scala Wisconsin sull'astinenza dal fumo.
4. Storia di droghe, alcol e fumo, incluso il test Fagerstrom per la dipendenza da nicotina.
5. Test cognitivi tra cui AX-Continuous Performance Test, estensione spaziale WMS-III, breve test di memoria visuospaziale, Stroop emozionale, tocco delle dita, rilevamento del segnale (reattività alla ricompensa) e WTAR IQ.6. Misura della reattività alla ricompensa utilizzando un test di rilevamento del segnale7. Aria espirata CO, cotinina salivare

8. Peso, altezza, polso, pressione sanguigna e modulo di autosegnalazione UKU degli eventi avversi.

9. Test antidroga salivare per escludere l'abuso corrente di PCP, cannabis, alcol, cocaina, metanfetamine e oppiacei.

10. Flebotomia per misurare la salute metabolica, cotinina, livelli di bupropione, geni per il metabolismo della nicotina e geni associati alla cessazione del fumo e alla dipendenza da nicotina. Il siero aggiuntivo verrà conservato. Se c'è un effetto significativo del trattamento continuato sulla ricaduta del fumo, questo siero sarà testato per il confronto di lipidi e biomarcatori infiammatori tra i gruppi.

1. Fase aperta:

   Tutti i soggetti arruolati riceveranno sessioni settimanali di gruppo CBT, bupropione 300 mg/giorno, cerotto alla nicotina 21 mg/giorno e fino a 20 mg/giorno di gomma alla nicotina, pastiglie o spray nasale per uso prn. I soggetti fisseranno una data di fine tra le sessioni di gruppo 3 e 4. I gruppi della fase aperta consisteranno in 8 incontri CBT settimanali con un massimo di 10 partecipanti. I soggetti che raggiungono 2 settimane di astinenza continua alla fine dell'intervento aperto saranno idonei per lo studio di prevenzione delle ricadute in doppio cieco.

2. Fase di prevenzione delle ricadute:

   I soggetti saranno randomizzati per ricevere cerotto alla nicotina e bupropione o cerotto placebo e pillola aggiunti alla CBT per 44 settimane. La randomizzazione avverrà utilizzando una tabella di numeri casuali generata dal computer.

   Le visite si svolgeranno quindi bisettimanali per le prime 4 visite, quindi mensili per tutta la fase di prevenzione delle ricadute per il trattamento di gruppo CBT. Il farmaco in studio sarà distribuito ad ogni visita. Lo stato di fumatore sarà determinato ad ogni visita con l'autosegnalazione e la CO dell'aria espirata. Ad ogni visita verranno registrati anche gli effetti collaterali dei farmaci.

3. Fase di follow-up:

Durante la riduzione del farmaco e dopo l'interruzione del trattamento, i soggetti parteciperanno a 4 visite di follow-up nei prossimi 3 mesi.

Lo stato clinico utilizzando scale di valutazione sarà valutato alle visite 1, 11, 17, 20, 30 e 34. Saranno monitorati anche i livelli sierici di farmaci psichiatrici e marcatori metabolici.

I soggetti verranno pagati $ 5 per ciascuno degli incontri di gruppo durante le fasi aperte e di prevenzione delle ricadute. I soggetti riceveranno anche $ 5 aggiuntivi per ogni visita di follow-up a cui partecipano per l'autovalutazione e $ 20 per valutazioni cliniche e cognitive. I soggetti che completano le visite 30 e 34 alla fine dello studio riceveranno un ulteriore bonus di $ 50.

Selezione e reclutamento del soggetto:

I soggetti sono 130 pazienti ambulatoriali adulti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che fumano più di 10 sigarette al giorno e desiderano smettere di fumare. I soggetti saranno reclutati su segnalazione del personale addetto al trattamento presso la Freedom Trail Clinic di Boston e tramite auto-segnalazione rispondendo ai volantini affissi nelle sale d'attesa della clinica. La Freedom Trail Clinic ha stabilito procedure per l'identificazione e il reclutamento di soggetti per la ricerca. I medici ei membri dei gruppi di ricerca si incontrano ogni settimana per discutere dei progetti in corso. Utilizzando queste informazioni, i medici si rivolgono ai loro pazienti se è probabile che siano idonei e interessati allo studio. Coloro che contattano il personale di ricerca in merito allo studio riceveranno informazioni da un assistente di ricerca. Coloro che rimangono interessati ed esprimono il desiderio di smettere di fumare incontreranno uno psichiatra ricercatore. In questa riunione i soggetti riceveranno ulteriori informazioni sullo studio, inclusi rischi e benefici e screening per i criteri di ammissibilità.

Anche i case manager, i medici di base e il personale di trattamento residenziale all'interno dell'area di Boston riferiranno i soggetti. Il personale di ricerca incontrerà i case manager locali, il personale residenziale e i medici di base per informarli dello studio, dei criteri di ammissibilità e dei mezzi di rinvio. I volantini saranno collocati anche nelle strutture di salute mentale locali.