健康なボランティアのCD34 +細胞を動員するためのAMD3100の漸増用量の安全性と有効性の評価

末梢血前駆細胞 (PBPC) は、収集が技術的に容易で、生着に必要な時間が短いため、同種移植用の造血幹細胞の好ましい供給源になっています。 伝統的に、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) は、PBPC 移植片を調達するために使用されてきました。 G-CSF を使用するレジメンは通常、健康なドナーから適切な数の PBPC を収集することに成功しますが、被験者の 5% ～ 10% は前駆細胞の動員が不十分であり、複数回の大容量アフェレーシスまたは骨髄採取が必要になる場合があります。

AMD3100 は、間質細胞由来因子-1 (SDF-1) の同族受容体 CXCR4 への結合を阻害するバイサイクラム化合物です。 CXCR4 は CD34+ 造血前駆細胞に存在し、その SDF-1 との相互作用は、骨髄での CD34+ 細胞のホーミングに重要な役割を果たします。 AMD3100 による CXCR4-SDF-1 軸の阻害は、CD34+ 細胞を循環に放出し、アフェレーシスによって容易に収集できます。 最近、AMD3100を1回皮下注射した後、多数の前駆CD34 +細胞が健康なボランティアに急速に動員されることがいくつかの報告で示されています。 この薬剤を 1 回注射するだけで大​​量の PBPC を収集できるため、造血幹細胞移植のために自家ドナーと同種ドナーの両方を動員する魅力的な薬剤になります。

NHLBI 外で行われた健康なドナーでの AMD3100 の第 1 相用量漸増試験では、この薬剤の CD34+ 動員効果のピークは 240 マイクログラム/kg の用量で発生したことが示唆されました。 注目すべきは、320 mcg/kg の最高用量レベルで用量制限毒性が観察されなかったことです。 NHLBI で現在行われている 2 つの試験では、AMD3100 は 240 mcg/kg の用量でも十分に許容されることが証明されていますが、一致した容量のアフェレーシス後の前駆細胞 CD34+ 細胞の収量は、同じ健康なボランティアから収集された G-CSF 動員と比較して低かったです。 . さらに重要なことに、AMD3100 の 1 回投与後に収集された CD34+ 細胞の数は、同種造血幹細胞移植の結果を最適化するために必要な前駆細胞の以前に定義された最小用量である 3 x 10(6) CD34+ 細胞/kg 未満であることがよくあります。 さらに、ヒト以外の霊長類研究からの予備データは、より高用量の AMD3100 がアフェレーシス コレクションでの CD34+ 細胞収量を改善する可能性があることを示唆しています。

これらのデータに基づくと、CD34+ 細胞の動員における被験者間のばらつきにより、研究者は CD34+ の用量がピークに達したという認識に基づいて AMD3100 の用量漸増を時期尚早に終了させた可能性があります。 したがって、高用量（240マイクログラム/ kg用量、320マイクログラム/ kg用量、400マイクログラム/ kg用量、480マイクログラム/ kg用量）で投与した場合のAMD3100の安全性と活性を評価するように設計された、この用量漸増研究を提案します。 活性は、健康なドナーの循環に前駆細胞 CD34 + 細胞を動員する際の AMD3100 の最も有効な用量を測定することによって評価されます。 被験者間のばらつきを最小限に抑えるために、各被験者に 2 つの異なる用量の AMD3100 を投与し、各投与後に達成された CD34+ 細胞数のピークを評価します。 健康なボランティアの別々のコホートは、各用量漸増について評価されます。 AMD3100 の短い半減期と迅速なウォッシュアウトにより、この研究方法が可能になります。