건강한 지원자에서 CD34+ 세포를 동원하기 위한 AMD3100의 증량 용량의 안전성 및 효능 평가

말초 혈액 전구 세포(PBPC)는 기술적으로 수집이 용이하고 생착에 필요한 시간이 더 짧기 때문에 동종 이식을 위한 조혈 줄기 세포의 선호되는 공급원이 되었습니다. 전통적으로 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)는 PBPC 이식편을 조달하는 데 사용되었습니다. G-CSF를 사용하는 요법은 일반적으로 건강한 기증자로부터 적절한 수의 PBPC를 수집하는 데 성공하지만, 대상의 5%-10%는 전구 세포를 제대로 동원하지 못하며 여러 번의 대용량 성분채집 또는 골수 수확이 필요할 수 있습니다.

AMD3100은 간질 세포 유래 인자-1(SDF-1)과 동족 수용체 CXCR4의 결합을 억제하는 비시클람 화합물이다. CXCR4는 CD34+ 조혈 전구 세포에 존재하며 SDF-1과의 상호작용은 골수에서 CD34+ 세포의 귀소(homing)에 중추적인 역할을 합니다. AMD3100에 의한 CXCR4-SDF-1 축의 억제는 CD34+ 세포를 순환계로 방출하며, 이는 성분채집술에 의해 쉽게 수집될 수 있습니다. 최근, AMD3100을 한 번 피하 주사한 후 건강한 지원자에서 많은 수의 전구 CD34+ 세포가 빠르게 동원된다는 여러 보고서가 입증되었습니다. 이 약물의 단일 주사로 다량의 PBPC를 수집할 수 있는 능력은 이 약물을 조혈 줄기 세포 이식을 위한 자가 및 동종 기증자 모두를 동원하기 위한 매력적인 제제로 만듭니다.

NHLBI 외부에서 수행된 건강한 기증자에 대한 AMD3100의 1단계 용량 증량 시험은 이 제제의 최대 CD34+ 동원 효과가 240마이크로그램/kg 용량에서 발생했음을 시사했습니다. 주목할 점은 최고 용량인 320mcg/kg에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않았다는 것입니다. 현재 NHLBI의 두 가지 시험에서 AMD3100은 240mcg/kg 용량에서도 내약성이 우수한 것으로 입증되었지만 일치하는 부피 성분채집술 후 전구체 CD34+ 세포 수율은 동일한 건강한 지원자로부터 수집된 G-CSF 동원에 비해 낮았습니다. . 더 중요한 것은 AMD3100 1회 투여 후 수집된 CD34+ 세포의 수가 이전에 정의된 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 결과를 최적화하는 데 필요한 전구 세포의 최소 투여량인 3 x 10(6) CD34+ 세포/kg 미만인 경우가 많았습니다. 또한 비인간 영장류 연구의 예비 데이터는 고용량의 AMD3100이 성분 채집 수집에서 CD34+ 세포 수율을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.

이러한 데이터를 기반으로, CD34+ 세포 동원의 피험자 간 변동성으로 인해 연구자(이전 1상 연구에서)가 CD34+ 용량이 최고조에 달했다는 인식을 기반으로 AMD3100 용량 증량을 조기에 종료하도록 유도했을 수 있습니다. 따라서 우리는 더 높은 용량(240마이크로그램/kg 용량, 320마이크로그램/kg 용량 400마이크로그램/kg 용량 480마이크로그램/kg 용량)으로 투여할 때 AMD3100의 안전성과 활성을 평가하도록 설계된 이 용량 증가 연구를 제안합니다. 활성은 건강한 기증자의 순환계로 선조 CD34 + 세포를 동원하는 AMD3100의 가장 효과적인 용량을 측정하여 평가할 것입니다. 피험자 간 가변성을 최소화하기 위해 각 피험자에게 두 가지 다른 용량의 AMD3100을 투여하여 각 투여 후 달성된 최대 CD34+ 세포 수를 평가합니다. 건강한 지원자의 별도 코호트는 각 용량 증량에 대해 평가될 것입니다. AMD3100의 짧은 반감기와 신속한 세척은 이러한 연구 방법을 허용합니다.