Una evaluación de seguridad y eficacia de dosis crecientes de AMD3100 para movilizar células CD34+ en voluntarios sanos

Las células progenitoras de sangre periférica (PBPC, por sus siglas en inglés) se han convertido en la fuente preferida de células madre hematopoyéticas para trasplantes alogénicos debido a la facilidad técnica de recolección y al menor tiempo requerido para el injerto. Tradicionalmente, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se ha utilizado para obtener el injerto de PBPC. Aunque los regímenes que utilizan G-CSF suelen tener éxito en la recolección de cantidades adecuadas de PBPC de donantes sanos, entre el 5 % y el 10 % de los sujetos movilizarán deficientemente las células progenitoras y pueden requerir múltiples aféresis de gran volumen o recolección de médula ósea.

AMD3100 es un compuesto bicyclam que inhibe la unión del factor 1 derivado de células del estroma (SDF-1) a su receptor afín CXCR4. CXCR4 está presente en las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ y su interacción con SDF-1 juega un papel fundamental en el alojamiento de las células CD34+ en la médula ósea. La inhibición del eje CXCR4-SDF-1 por parte de AMD3100 libera células CD34+ en la circulación, que luego se pueden recolectar fácilmente mediante aféresis. Recientemente, varios informes han demostrado que un gran número de células progenitoras CD34+ se movilizan rápidamente en voluntarios sanos después de una única inyección subcutánea de AMD3100. La capacidad de recolectar una gran cantidad de PBPC con una sola inyección de este medicamento lo convierte en un agente atractivo para movilizar donantes autólogos y alogénicos para el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Un ensayo fase uno de aumento de dosis de AMD3100 en donantes sanos realizado fuera del NHLBI sugirió que los efectos máximos de movilización de CD34+ de este agente ocurrieron con la dosis de 240 microgramos/kg. Cabe señalar que no se observaron toxicidades limitantes de la dosis en el nivel de dosis más alto de 320 mcg/kg. En dos ensayos actuales en el NHLBI, AMD3100 también demostró ser bien tolerado en la dosis de 240 mcg/kg; sin embargo, el rendimiento de células progenitoras CD34+ luego de una aféresis de volumen equivalente fue menor en comparación con las movilizaciones de G-CSF recolectadas de los mismos voluntarios sanos. . Lo que es más importante, la cantidad de células CD34+ recolectadas después de una dosis de AMD3100 ha sido con frecuencia inferior a 3 x 10(6) células CD34+/kg, la dosis mínima definida anteriormente de células progenitoras necesaria para optimizar los resultados del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Además, los datos preliminares de estudios con primates no humanos sugieren que dosis más altas de AMD3100 pueden mejorar el rendimiento de células CD34+ en una colección de aféresis.

Según estos datos, es posible que la variabilidad entre sujetos en la movilización de células CD34+ haya llevado a los investigadores (en el estudio de fase I anterior) a terminar prematuramente el aumento de la dosis de AMD3100 en función de la percepción de que las dosis de CD34+ habían alcanzado su punto máximo. Por lo tanto, proponemos este estudio de aumento de dosis, diseñado para evaluar la seguridad y la actividad de AMD3100 cuando se administra en dosis cada vez más altas (dosis de 240 microgramos/kg, dosis de 320 microgramos/kg, dosis de 400 microgramos/kg, dosis de 480 microgramos/kg). La actividad se evaluará midiendo la dosis más eficaz de AMD3100 en la movilización de células progenitoras CD34+ hacia la circulación en donantes sanos. Para minimizar la variabilidad entre sujetos, administraremos dos dosis diferentes de AMD3100 a cada sujeto, evaluando el recuento máximo de células CD34+ logrado después de cada dosis. Se evaluarán cohortes separadas de voluntarios sanos para cada aumento de dosis. La vida media corta y el lavado rápido de AMD3100 permiten este método de estudio.