Una valutazione della sicurezza e dell'efficacia delle dosi crescenti di AMD3100 per mobilizzare le cellule CD34+ in volontari sani

Le cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) sono diventate la fonte preferita di cellule staminali ematopoietiche per il trapianto allogenico a causa della facilità tecnica di raccolta e del tempo più breve richiesto per l'attecchimento. Tradizionalmente, il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è stato utilizzato per procurarsi l'innesto di PBPC. Sebbene i regimi che utilizzano G-CSF di solito riescano a raccogliere un numero adeguato di PBPC da donatori sani, il 5%-10% dei soggetti mobilizzerà male le cellule progenitrici e potrebbe richiedere un'aferesi multipla di grandi volumi o il prelievo di midollo osseo.

AMD3100 è un composto biciclamico che inibisce il legame del fattore 1 derivato dalle cellule stromali (SDF-1) al suo recettore affine CXCR4. CXCR4 è presente sulle cellule progenitrici ematopoietiche CD34+ e la sua interazione con SDF-1 svolge un ruolo fondamentale nell'homing delle cellule CD34+ nel midollo osseo. L'inibizione dell'asse CXCR4-SDF-1 da parte di AMD3100 rilascia cellule CD34+ nella circolazione, che possono quindi essere raccolte facilmente mediante aferesi. Recentemente, diversi rapporti hanno dimostrato che un gran numero di cellule CD34+ progenitrici viene rapidamente mobilizzato in volontari sani dopo una singola iniezione sottocutanea di AMD3100. La capacità di raccogliere una grande quantità di PBPC con una singola iniezione di questo farmaco lo rende un agente interessante per la mobilizzazione di donatori sia autologhi che allogenici per il trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Uno studio di fase uno con aumento della dose di AMD3100 in donatori sani condotto al di fuori del NHLBI ha suggerito che il picco degli effetti di mobilizzazione dei CD34+ di questo agente si è verificato alla dose di 240 microgrammi/kg. Da notare che non sono state osservate tossicità dose-limitanti al livello di dose più elevato di 320 mcg/kg. In due studi in corso presso l'NHLBI, AMD3100 ha anche dimostrato di essere ben tollerato alla dose di 240 mcg/kg, tuttavia, la resa di cellule CD34+ progenitrici dopo un'aferesi di volume corrispondente era inferiore rispetto alle mobilizzazioni di G-CSF raccolte dagli stessi volontari sani . Ancora più importante, il numero di cellule CD34+ raccolte dopo una dose di AMD3100 è stato spesso inferiore a 3 x 10(6) cellule CD34+/kg, la dose minima precedentemente definita di cellule progenitrici necessaria per ottimizzare i risultati del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. Inoltre, dati preliminari provenienti da studi su primati non umani suggeriscono che dosi più elevate di AMD3100 possono migliorare la resa delle cellule CD34+ in una raccolta di aferesi.

Sulla base di questi dati, è possibile che la variabilità tra soggetti nella mobilizzazione delle cellule CD34+ possa aver portato i ricercatori (nel precedente studio di fase I) a interrompere prematuramente l'escalation della dose di AMD3100 sulla base della percezione che le dosi di CD34+ avevano raggiunto il picco. Proponiamo pertanto questo studio di aumento della dose, progettato per valutare la sicurezza e l'attività di AMD3100 quando somministrato a dosi crescenti più elevate (dose di 240 microgrammi/kg, dose di 320 microgrammi/kg, dose di 400 microgrammi/kg, dose di 480 microgrammi/kg). L'attività sarà valutata misurando la dose più efficace di AMD3100 nel mobilizzare le cellule progenitrici CD34+ in circolo in donatori sani. Per ridurre al minimo la variabilità tra soggetti, somministreremo due diverse dosi di AMD3100 a ciascun soggetto, valutando il picco di conta di cellule CD34+ raggiunto dopo ciascuna dose. Saranno valutate coorti separate di volontari sani per ogni aumento della dose. La breve emivita e il rapido lavaggio di AMD3100 consentono questo metodo di studio.