Eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit steigender AMD3100-Dosen zur Mobilisierung von CD34+-Zellen bei gesunden Freiwilligen

Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC) sind aufgrund der technischen Einfachheit der Entnahme und der kürzeren Zeit, die für die Transplantation erforderlich ist, zur bevorzugten Quelle für hämatopoetische Stammzellen für die allogene Transplantation geworden. Herkömmlicherweise wurde Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) verwendet, um das PBPC-Transplantat zu beschaffen. Obwohl Regime mit G-CSF in der Regel erfolgreich sind, eine ausreichende Anzahl von PBPC von gesunden Spendern zu sammeln, mobilisieren 5 % bis 10 % der Probanden Vorläuferzellen schlecht und erfordern möglicherweise eine mehrfache großvolumige Apherese oder Knochenmarkentnahme.

AMD3100 ist eine Bicyclam-Verbindung, die die Bindung von aus Stromazellen stammendem Faktor-1 (SDF-1) an seinen verwandten Rezeptor CXCR4 hemmt. CXCR4 ist auf hämatopoetischen CD34+-Vorläuferzellen vorhanden und seine Interaktion mit SDF-1 spielt eine entscheidende Rolle beim Homing von CD34+-Zellen im Knochenmark. Die Hemmung der CXCR4-SDF-1-Achse durch AMD3100 setzt CD34+-Zellen in den Kreislauf frei, die dann einfach durch Apherese gesammelt werden können. Kürzlich haben mehrere Berichte gezeigt, dass eine große Anzahl von CD34+-Vorläuferzellen bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen subkutanen Injektion von AMD3100 schnell mobilisiert wird. Die Fähigkeit, eine große Menge an PBPCs mit einer einzigen Injektion dieses Medikaments zu sammeln, macht es zu einem attraktiven Mittel zur Mobilisierung sowohl autologer als auch allogener Spender für die hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase 1 mit AMD3100 bei gesunden Spendern, die außerhalb des NHLBI durchgeführt wurde, deutete darauf hin, dass die maximale CD34+-mobilisierende Wirkung dieses Wirkstoffs bei einer Dosis von 240 Mikrogramm/kg auftrat. Bemerkenswerterweise wurden bei der höchsten Dosis von 320 mcg/kg keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. In zwei aktuellen Studien des NHLBI hat sich AMD3100 auch bei einer Dosis von 240 mcg/kg als gut verträglich erwiesen, jedoch war die Ausbeute an Vorläufer-CD34+-Zellen nach einer angepassten Volumenapherese geringer im Vergleich zu G-CSF-Mobilisierungen, die von denselben gesunden Freiwilligen gesammelt wurden . Noch wichtiger ist, dass die Anzahl der nach einer Dosis von AMD3100 gesammelten CD34+-Zellen häufig weniger als 3 x 10(6) CD34+-Zellen/kg betrug, die zuvor definierte Mindestdosis an Vorläuferzellen, die erforderlich ist, um die Ergebnisse der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu optimieren. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten aus nicht-menschlichen Primatenstudien darauf hin, dass höhere Dosen von AMD3100 die CD34+-Zellausbeute in einer Apherese-Sammlung verbessern können.

Basierend auf diesen Daten ist es möglich, dass die interindividuelle Variabilität bei der Mobilisierung von CD34+-Zellen die Forscher (in der vorherigen Phase-I-Studie) dazu veranlasst haben könnte, die AMD3100-Dosiseskalation vorzeitig zu beenden, basierend auf der Wahrnehmung, dass die CD34+-Dosen ihren Höhepunkt erreicht hätten. Wir schlagen daher diese Dosiseskalationsstudie vor, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit und Aktivität von AMD3100 bei Verabreichung in eskalierenden höheren Dosen (240-Mikrogramm/kg-Dosis, 320-Mikrogramm/kg-Dosis, 400-Mikrogramm/kg-Dosis, 480-Mikrogramm/kg-Dosis) zu bewerten. Die Aktivität wird bewertet, indem die effektivste Dosis von AMD3100 bei der Mobilisierung von CD34 + -Vorläuferzellen in den Kreislauf bei gesunden Spendern gemessen wird. Um die Variabilität zwischen den Probanden zu minimieren, werden wir jedem Probanden zwei verschiedene Dosen von AMD3100 verabreichen und die nach jeder Dosis erreichte maximale CD34+-Zellzahl auswerten. Separate Kohorten von gesunden Freiwilligen werden für jede Dosiseskalation bewertet. Die kurze Halbwertszeit und schnelle Auswaschung von AMD3100 ermöglicht diese Untersuchungsmethode.