Оценка безопасности и эффективности возрастающих доз AMD3100 для мобилизации клеток CD34+ у здоровых добровольцев

Клетки-предшественники периферической крови (ПКПК) стали предпочтительным источником гемопоэтических стволовых клеток для аллогенной трансплантации из-за технической простоты сбора и более короткого времени, необходимого для приживления трансплантата. Традиционно для получения трансплантата PBPC использовали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Хотя режимы с использованием Г-КСФ обычно позволяют получить достаточное количество ПБПК от здоровых доноров, у 5-10% субъектов мобилизация клеток-предшественников будет плохой и может потребоваться многократный аферез большого объема или забор костного мозга.

AMD3100 представляет собой соединение бициклама, которое ингибирует связывание фактора-1, полученного из стромальных клеток (SDF-1), с его родственным рецептором CXCR4. CXCR4 присутствует на гемопоэтических клетках-предшественниках CD34+, и его взаимодействие с SDF-1 играет ключевую роль в возвращении клеток CD34+ в костный мозг. Ингибирование оси CXCR4-SDF-1 с помощью AMD3100 высвобождает клетки CD34+ в кровоток, которые затем можно легко собрать с помощью афереза. Недавно в нескольких сообщениях было продемонстрировано, что большое количество клеток-предшественников CD34+ быстро мобилизуется у здоровых добровольцев после однократной подкожной инъекции AMD3100. Возможность собрать большое количество ПСКК с помощью одной инъекции этого препарата делает его привлекательным средством для мобилизации как аутологичных, так и аллогенных доноров для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Первая фаза испытания AMD3100 с повышением дозы у здоровых доноров, проведенная за пределами NHLBI, показала, что пиковые эффекты мобилизации CD34+ этого агента проявляются при дозе 240 мкг/кг. Следует отметить, что дозолимитирующая токсичность не наблюдалась при самом высоком уровне дозы 320 мкг/кг. В двух текущих испытаниях в NHLBI было доказано, что AMD3100 хорошо переносится в дозе 240 мкг/кг, однако выход клеток-предшественников CD34+ после афереза ​​соответствующего объема был ниже по сравнению с мобилизациями G-CSF, собранными у тех же здоровых добровольцев. . Что еще более важно, количество клеток CD34+, собранных после одной дозы AMD3100, часто составляло менее 3 x 10(6) клеток CD34+/кг, ранее установленную минимальную дозу клеток-предшественников, необходимую для оптимизации результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, предварительные данные исследований на приматах, отличных от человека, позволяют предположить, что более высокие дозы AMD3100 могут улучшить выход клеток CD34+ в коллекции афереза.

Основываясь на этих данных, возможно, что межсубъектная вариабельность в мобилизации клеток CD34+ могла побудить исследователей (в предыдущем исследовании фазы I) преждевременно прекратить повышение дозы AMD3100 на основании восприятия, что дозы CD34+ достигли своего пика. Поэтому мы предлагаем это исследование с повышением дозы, предназначенное для оценки безопасности и активности AMD3100 при введении в возрастающих дозах (доза 240 мкг/кг, доза 320 мкг/кг, доза 400 мкг/кг, доза 480 мкг/кг). Активность будет оцениваться путем измерения наиболее эффективной дозы AMD3100 для мобилизации клеток-предшественников CD34 + в кровоток у здоровых доноров. Чтобы свести к минимуму вариабельность между субъектами, мы будем вводить две разные дозы AMD3100 каждому субъекту, оценивая пиковое количество клеток CD34+, достигаемое после каждой дозы. Для каждого повышения дозы будут оцениваться отдельные когорты здоровых добровольцев. Короткий период полураспада и быстрое вымывание AMD3100 позволяют использовать этот метод исследования.