Een evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van escalerende doses AMD3100 om CD34+-cellen te mobiliseren bij gezonde vrijwilligers

Perifere bloedvoorlopercellen (PBPC) zijn de geprefereerde bron van hematopoëtische stamcellen voor allogene transplantatie geworden vanwege het technische gemak van verzamelen en de kortere tijd die nodig is voor implantatie. Traditioneel werd granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) gebruikt om het PBPC-transplantaat te verkrijgen. Hoewel regimes die G-CSF gebruiken er meestal in slagen om voldoende PBPC's van gezonde donoren te verzamelen, zal 5%-10% van de proefpersonen de progenitorcellen slecht mobiliseren en kan het nodig zijn meerdere grote volumes aferese of beenmergoogst te ondergaan.

AMD3100 is een bicyclamverbinding die de binding van stromale cel-afgeleide factor-1 (SDF-1) aan zijn verwante receptor CXCR4 remt. CXCR4 is aanwezig op CD34+ hematopoietische progenitorcellen en zijn interactie met SDF-1 speelt een cruciale rol bij de homing van CD34+-cellen in het beenmerg. Door remming van de CXCR4-SDF-1-as door AMD3100 komen CD34+-cellen vrij in de bloedsomloop, die vervolgens gemakkelijk door aferese kunnen worden verzameld. Onlangs hebben verschillende rapporten aangetoond dat grote aantallen progenitor-CD34+-cellen snel worden gemobiliseerd bij gezonde vrijwilligers na een enkele subcutane injectie van AMD3100. De mogelijkheid om met een enkele injectie van dit medicijn een grote hoeveelheid PBPC's te verzamelen, maakt dit een aantrekkelijk middel voor het mobiliseren van zowel autologe als allogene donoren voor hematopoëtische stamceltransplantatie.

Een fase één dosis-escalerende studie van AMD3100 bij gezonde donoren, uitgevoerd buiten de NHLBI, suggereerde dat de piek-CD34+-mobiliserende effecten van dit middel optraden bij een dosis van 240 microgram/kg. Merk op dat er geen dosisbeperkende toxiciteit werd waargenomen bij de hoogste dosis van 320 mcg/kg. In twee huidige onderzoeken bij de NHLBI is AMD3100 ook goed verdragen gebleken bij de dosis van 240 mcg/kg, maar de opbrengst van de progenitor-CD34+-cellen na een aferese met een aangepast volume was lager in vergelijking met G-CSF-mobilisaties verzameld van dezelfde gezonde vrijwilligers . Wat nog belangrijker is, het aantal verzamelde CD34+-cellen na één dosis AMD3100 was vaak minder dan 3 x 10(6) CD34+-cellen/kg, de eerder gedefinieerde minimale dosis voorlopercellen die nodig is om de resultaten van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie te optimaliseren. Bovendien suggereren voorlopige gegevens van studies met niet-menselijke primaten dat hogere doses AMD3100 de opbrengst van CD34+-cellen in een afereseverzameling kunnen verbeteren.

Op basis van deze gegevens is het mogelijk dat interindividuele variabiliteit in de mobilisatie van CD34+-cellen ertoe heeft geleid dat onderzoekers (in de eerdere fase I-studie) de AMD3100-dosisescalatie voortijdig hebben beëindigd op basis van de perceptie dat de CD34+-doses hun hoogtepunt hadden bereikt. We stellen daarom deze dosis-escalerende studie voor, ontworpen om de veiligheid en activiteit van AMD3100 te evalueren bij toediening in escalerende hogere doses (dosis van 240 microgram/kg, dosis van 320 microgram/kg, dosis van 400 microgram/kg, dosis van 480 microgram/kg). De activiteit zal worden geëvalueerd door de meest effectieve dosis AMD3100 te meten bij het mobiliseren van progenitor-CD34+-cellen in de circulatie bij gezonde donoren. Om de interindividuele variabiliteit te minimaliseren, zullen we twee verschillende doses AMD3100 aan elke proefpersoon toedienen, waarbij we het maximale aantal CD34+-cellen na elke dosis evalueren. Afzonderlijke cohorten van gezonde vrijwilligers zullen worden geëvalueerd voor elke dosisverhoging. De korte halfwaardetijd en snelle wash-out van AMD3100 maakt deze studiemethode mogelijk.