En evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​eskalerende doser af AMD3100 for at mobilisere CD34+-celler hos raske frivillige

Perifere blodprogenitorceller (PBPC) er blevet den foretrukne kilde til hæmatopoietiske stamceller til allogen transplantation på grund af teknisk let opsamling og kortere tid, der kræves til engraftment. Traditionelt er granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) blevet brugt til at fremskaffe PBPC-transplantatet. Selvom regimer, der anvender G-CSF, sædvanligvis lykkes med at indsamle et tilstrækkeligt antal PBPC fra raske donorer, vil 5%-10% af forsøgspersonerne mobilisere progenitorceller dårligt og kan kræve multiple store volumen aferese eller knoglemarvshøst.

AMD3100 er en bicyclamforbindelse, der hæmmer bindingen af ​​stromalcelleafledt faktor-1 (SDF-1) til dens beslægtede receptor CXCR4. CXCR4 er til stede på CD34+ hæmatopoietiske progenitorceller, og dets interaktion med SDF-1 spiller en central rolle i målsøgningen af ​​CD34+ celler i knoglemarven. Hæmning af CXCR4-SDF-1 aksen af ​​AMD3100 frigiver CD34+ celler i kredsløbet, som derefter nemt kan opsamles ved aferese. For nylig har flere rapporter vist, at et stort antal stamceller CD34+-celler hurtigt mobiliseres i raske frivillige efter en enkelt subkutan injektion af AMD3100. Evnen til at opsamle en stor mængde PBPC'er med en enkelt injektion af dette lægemiddel gør dette til et attraktivt middel til mobilisering af både autologe og allogene donorer til hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Et fase 1-dosiseskalerende forsøg med AMD3100 i raske donorer udført uden for NHLBI antydede, at de maksimale CD34+-mobiliserende virkninger af dette middel opstod ved en dosis på 240 mikrogram/kg. Det skal bemærkes, at der ikke blev observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet ved det højeste dosisniveau på 320 mcg/kg. I to nuværende forsøg på NHLBI har AMD3100 også vist sig at være veltolereret ved 240 mcg/kg dosis, men stamfader CD34+ celleudbyttet efter en matchet volumen aferese var lavere sammenlignet med G-CSF mobiliseringer indsamlet fra de samme raske frivillige. . Endnu vigtigere er det, at antallet af CD34+-celler, der er indsamlet efter én dosis AMD3100, ofte har været mindre end 3 x 10(6) CD34+-celler/kg, den tidligere definerede minimale dosis af stamceller, der kræves for at optimere allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationsresultater. Derudover tyder foreløbige data fra ikke-menneskelige primatundersøgelser på, at højere doser af AMD3100 kan forbedre CD34+-celleudbyttet i en aferesesamling.

Baseret på disse data er det muligt, at variabilitet mellem individer i CD34+ cellemobilisering kan have ført til, at efterforskere (i det tidligere fase I-studie) for tidligt afsluttede AMD3100-dosiseskalering baseret på opfattelsen af, at CD34+-doser havde toppet. Vi foreslår derfor denne dosiseskalerende undersøgelse, designet til at evaluere sikkerheden og aktiviteten af ​​AMD3100, når det administreres i eskalerende højere doser (240 mikrogram/kg dosis, 320 mikrogram/kg dosis 400 mikrogram/kg dosis 480 mikrogram/kg dosis). Aktiviteten vil blive evalueret ved at måle den mest effektive dosis af AMD3100 til at mobilisere stamceller CD34+ i kredsløbet hos raske donorer. For at minimere inter-individ variabilitet, vil vi administrere to forskellige doser af AMD3100 til hvert forsøgsperson, og evaluere det maksimale CD34+ celletal opnået efter hver dosis. Separate kohorter af raske frivillige vil blive evalueret for hver dosiseskalering. Den korte halveringstid og hurtige udvaskning af AMD3100 muliggør denne undersøgelsesmetode.