Uma avaliação da segurança e eficácia de doses crescentes de AMD3100 para mobilizar células CD34+ em voluntários saudáveis

As células progenitoras do sangue periférico (PBPC) tornaram-se a fonte preferencial de células-tronco hematopoiéticas para transplante alogênico devido à facilidade técnica de coleta e ao menor tempo necessário para o enxerto. Tradicionalmente, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) tem sido usado para obter o enxerto de PBPC. Embora os regimes que usam G-CSF geralmente tenham sucesso na coleta de números adequados de PBPC de doadores saudáveis, 5% a 10% dos indivíduos irão mobilizar células progenitoras mal e podem exigir múltiplas aféreses de grande volume ou colheita de medula óssea.

AMD3100 é um composto de biciclam que inibe a ligação do fator-1 derivado de células estromais (SDF-1) ao seu receptor cognato CXCR4. O CXCR4 está presente nas células progenitoras hematopoiéticas CD34+ e sua interação com o SDF-1 desempenha um papel fundamental no homing das células CD34+ na medula óssea. A inibição do eixo CXCR4-SDF-1 por AMD3100 libera células CD34+ na circulação, que podem então ser coletadas facilmente por aférese. Recentemente, vários relatórios demonstraram que um grande número de células progenitoras CD34+ são rapidamente mobilizadas em voluntários saudáveis ​​após uma única injeção subcutânea de AMD3100. A capacidade de coletar uma grande quantidade de PBPCs com uma única injeção dessa droga torna-a um agente atraente para mobilizar doadores autólogos e alogênicos para transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Um estudo de aumento de dose de fase um de AMD3100 em doadores saudáveis ​​feito fora do NHLBI sugeriu que o pico dos efeitos mobilizadores de CD34+ desse agente ocorreu na dose de 240 microgramas/kg. Digno de nota, nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada no nível de dose mais alto de 320 mcg/kg. Em dois ensaios atuais no NHLBI, o AMD3100 também provou ser bem tolerado na dose de 240 mcg/kg, no entanto, o rendimento de células progenitoras CD34+ após uma aférese de volume combinado foi menor em comparação com as mobilizações de G-CSF coletadas dos mesmos voluntários saudáveis . Mais importante, o número de células CD34+ coletadas após uma dose de AMD3100 tem sido frequentemente inferior a 3 x 10(6) células CD34+/kg, a dose mínima previamente definida de células progenitoras necessária para otimizar os resultados do transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas. Além disso, dados preliminares de estudos com primatas não humanos sugerem que doses mais altas de AMD3100 podem melhorar o rendimento de células CD34+ em uma coleta por aférese.

Com base nesses dados, é possível que a variabilidade entre indivíduos na mobilização de células CD34+ possa ter levado os investigadores (no estudo de fase I anterior) a encerrar prematuramente o escalonamento de dose de AMD3100 com base na percepção de que as doses de CD34+ atingiram o pico. Portanto, propomos este estudo de escalonamento de dose, projetado para avaliar a segurança e a atividade de AMD3100 quando administrado em doses escalonadas mais altas (dose de 240 microgramas/kg, dose de 320 microgramas/kg, dose de 400 microgramas/kg, dose de 480 microgramas/kg). A atividade será avaliada medindo a dose mais eficaz de AMD3100 na mobilização de células progenitoras CD34+ para a circulação em doadores saudáveis. Para minimizar a variabilidade entre indivíduos, administraremos duas doses diferentes de AMD3100 a cada indivíduo, avaliando o pico de contagem de células CD34+ alcançado após cada dose. Coortes separadas de voluntários saudáveis ​​serão avaliadas para cada escalonamento de dose. A meia-vida curta e rápida eliminação do AMD3100 permite este método de estudo.