En evaluering av sikkerhet og effektivitet ved eskalerende doser av AMD3100 for å mobilisere CD34+-celler hos friske frivillige

Perifere blodprogenitorceller (PBPC) har blitt den foretrukne kilden til hematopoietiske stamceller for allogen transplantasjon på grunn av teknisk enkel innsamling og kortere tid som kreves for engraftment. Tradisjonelt har granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) blitt brukt til å skaffe PBPC-transplantatet. Selv om regimer som bruker G-CSF vanligvis lykkes i å samle tilstrekkelig antall PBPC fra friske givere, vil 5 %-10 % av forsøkspersonene mobilisere stamceller dårlig og kan kreve flere store volumer aferese eller benmargshøsting.

AMD3100 er en bicyclamforbindelse som hemmer bindingen av stromalcelleavledet faktor-1 (SDF-1) til dens beslektede reseptor CXCR4. CXCR4 er tilstede på CD34+ hematopoietiske stamceller og dets interaksjon med SDF-1 spiller en sentral rolle i målsøking av CD34+ celler i benmargen. Hemming av CXCR4-SDF-1-aksen av AMD3100 frigjør CD34+-celler i sirkulasjonen, som deretter enkelt kan samles opp ved aferese. Nylig har flere rapporter vist at et stort antall stamceller CD34+-celler raskt mobiliseres hos friske frivillige etter en enkelt subkutan injeksjon av AMD3100. Evnen til å samle en stor mengde PBPC-er med en enkelt injeksjon av dette legemidlet gjør dette til et attraktivt middel for mobilisering av både autologe og allogene donorer for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

En fase 1-doseeskalerende studie av AMD3100 hos friske givere utført utenfor NHLBI antydet at de maksimale CD34+-mobiliserende effektene av dette middelet skjedde ved en dose på 240 mikrogram/kg. Merk at ingen dosebegrensende toksisiteter ble observert ved det høyeste dosenivået på 320 mcg/kg. I to pågående studier ved NHLBI har AMD3100 også vist seg å være godt tolerert ved dosen på 240 mcg/kg, men stamfader CD34+-celleutbyttet etter en matchet volumaferese var lavere sammenlignet med G-CSF-mobiliseringer samlet inn fra de samme friske frivillige. . Enda viktigere er at antallet CD34+-celler samlet etter én dose AMD3100 ofte har vært mindre enn 3 x 10(6) CD34+-celler/kg, den tidligere definerte minimale dosen av stamceller som kreves for å optimalisere allogene hematopoetiske stamcelletransplantasjonsresultater. I tillegg tyder foreløpige data fra ikke-menneskelige primatstudier på at høyere doser av AMD3100 kan forbedre CD34+-celleutbyttet i en aferesesamling.

Basert på disse dataene er det mulig at variasjon mellom individer i CD34+-cellemobilisering kan ha ført til at etterforskere (i den tidligere fase I-studien) avsluttet AMD3100-doseeskalering for tidlig basert på oppfatningen om at CD34+-doser hadde nådd toppen. Vi foreslår derfor denne doseeskalerende studien, designet for å evaluere sikkerheten og aktiviteten til AMD3100 når det administreres i økende høyere doser (240 mikrogram/kg dose, 320 mikrogram/kg dose 400 mikrogram/kg dose 480 mikrogram/kg dose). Aktiviteten vil bli evaluert ved å måle den mest effektive dosen av AMD3100 for å mobilisere stamceller CD34+ i sirkulasjonen hos friske givere. For å minimere variasjonen mellom individene, vil vi administrere to forskjellige doser av AMD3100 til hvert individ, og evaluere topp CD34+ celletall oppnådd etter hver dose. Separate kohorter av friske frivillige vil bli evaluert for hver doseeskalering. Den korte halveringstiden og den raske utvaskingen av AMD3100 muliggjør denne studiemetoden.